风湿性疾病合并恶性肿瘤1515例临床分析及文献复习

苏清芳　曾玮　吴广明首都医科大学附属北京潞河医院风湿免疫及老年病科，北京101149

风湿性疾病合并恶性肿瘤1515例临床分析及文献复习

苏清芳#曾玮吴广明
首都医科大学附属北京潞河医院风湿免疫及老年病科，北京101149

目的探讨风湿性疾病合并恶性肿瘤的临床特点。方法收集15例风湿性疾病合并恶性肿瘤患者的临床资料，结合文献分析风湿性疾病与恶性肿瘤的相关性。结果15例合并恶性肿瘤的风湿性疾病患者合并肿瘤10种共16例次，均为风湿病发病时或发病后发现；原发风湿性疾病为多发性肌炎/皮肌炎、原发性干燥综合征及系统性红斑狼疮各3例，类风湿关节炎2例；罹患血液系统肿瘤6例（37.5%），实体瘤10例（62.5%）。合并肿瘤患者的风湿症状以关节肿痛、肌肉疼痛、皮疹最为常见；实验室检查抗核抗体阳性9例（60.0%），类风湿因子升高7例（46.6%），ESR升高11例（73.3%），其中ESR大于100 mm/h者5例，CRP升高10例（66.7%），肿瘤标志物升高10例（66.7%）。结论对有难以解释的临床表现及常规治疗效果差的风湿性疾病患者，要警惕恶性肿瘤的可能，并注重随诊及肿瘤筛查。

风湿症状；风湿性疾病；肿瘤，恶性；临床特点

Oncol Prog,2016,14(1)

风湿性疾病与肿瘤关系密切。国内外多项研究已证实风湿性疾病患者并发的风险增加约20%[1-2]。易并发肿瘤的风湿性疾病主要有炎症性肌病、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）[3]。一项包括30个国家，16 000余例患者的大型国际多中心前瞻性研究通过平均7.4年的随访表明：某些癌症尤其是血液系统恶性肿瘤在系统性红斑狼疮患者中的发病率明显较高，其中最常见的是非霍奇金淋巴瘤和白血病[4]。而在原发性干燥综合征（primary sjogren syndrome，pSS）患者中则以弥漫大B细胞淋巴瘤为主。实体瘤主要发生在类风湿关节炎患者中，以肾细胞癌多见，而淋巴瘤的发生主要见于严重类风湿关节炎患者[5]。风湿病在发病前、发病时及发病多年后都可能合并恶性肿瘤，由于肿瘤常处于隐匿状态与风湿性疾病难以鉴别，为提高对此类疾病的认识，本研究回顾性分析15例风湿性疾病并发恶性肿瘤患者的临资料，以期对风湿性疾病伴发恶性肿瘤的临床诊疗提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集首都医科大学附属北京潞河医院2003年10月至2014年7月住院及门诊就诊的风湿性疾病并发恶性肿瘤患者共15例，其中男性6例，女性9例；年龄27～75岁，其中≥60岁者8例；病程0.5～9年。原发风湿性疾病包括多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、pSS及SLE，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）、风湿性多肌痛（polymyalgiaRheumatica，PMR）、缓和的对称性血清阴性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（RS3PE）、成人Still病，以上病例均符合目前国际通用的相应诊断/分类标准，恶性肿瘤诊断通过临床表现、影像学检查和组织病理学等检查确诊。

1.2方法

对15例患者多系统受累的临床表现、实验室检查和影像学检查结果，诊断依据及肿瘤合并情况进行归纳分析。

2　结果

原发肿瘤诊断依据病理组织学检查13例，依据临床加影像学检查诊断2例，其中依据穿刺涂片（包括骨髓穿刺及骨髓活检）及脱落细胞学检查10例，依据CT/MRI诊断2例。

2.1风湿性疾病类型及合并肿瘤

15例并发恶性肿瘤的风湿性疾病中，合并肿瘤10种共16例次：2例多发性肌炎及1例皮肌炎患者合并肿瘤均为实体瘤，其中1例发病时2周查出卵巢癌，9年后随诊时发现肺癌；干燥综合征3例：2例合并淋巴瘤，1例合并肺癌；3例系统性红斑狼疮患者均合并血液系统肿瘤，其中淋巴瘤1例、白血病1例、多发性骨髓瘤1例；类风湿关节炎2例：分别合并淋巴瘤及胃癌。SSc、PMR、RS3PE、成人Still病各1例分别合并：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌。其中6例为风湿性疾病发病时发现肿瘤，10例为病程多年以后发现肿瘤。罹患肿瘤中血液系统肿瘤6例（37.5%），实体瘤共10例（62.5%）。

2.2临床表现

以关节肿痛、皮疹、肌痛为主，其中多关节疼痛伴或不伴肿胀5例，单/寡关节肿痛3例，肌肉疼痛3例，皮疹3例，口干、眼干4例，伴多发淋巴结肿大4例、伴蛋白尿1例，肿瘤家族史1例。大部分患者有低热、消瘦、乏力、不同程度的贫血等非特异性表现。

2.3实验室检查

15例风湿性疾病合并肿瘤组血常规白细胞减少1例，白细胞升高2例，血红蛋白减少3例，血小板减少1例，血小板升高4例。血液生化检查CK升高6例，LDH升高9例，AKP升高2例，低蛋白血症5例，ALT及AST升高3例，血钙减少1例。免疫学检查抗核抗体（anti nuclear antibody，ANA）阳性9例，阳性率60.0%，抗SSA/SSB抗体阳性4例，抗Jo-1抗体阳性1例，抗双链dsDNA抗体阳性2例。RF滴度升高7例，阳性率46.6%。抗CCP抗体阳性2例，ESR升高11例，阳性率73.3%，其中ESR大于100 mm/h的患者5例。CRP升高10例，阳性率66.7%，肿瘤标志物升高10例，阳性率66.7%，其中1例合并前列腺癌患者前列腺癌特异性抗原（prostate cancer specific antigen，PSA）升高；1例合并肝癌患者甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）升高；其余2例合并卵巢癌患者糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）153及125（CA15-3，CA125）升高；5例合并肺癌患者有4例肿瘤标志物升高，分别为鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC）升高2例，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）升高1例，神经元烯醇化酶（neuron specific enzyme，NSE）升高1例，部分伴有CA125和/或CA15-3升高；1例合并乳腺癌患者CA15-3、CEA升高；1例合并胃癌患者糖链抗原199（CA199）及CEA升高。

2.4影像学检查

所有患者中，X线片示腕及指间关节骨质破坏2例。骨密度测定示轻、中度骨质疏松1例，重度骨质疏松2例。超声等影像学检查示胸腔积液2例，腹腔积液1例，腹部肿块影4例。CT扫描示肺部肿块影4例、胃部占位及前列腺肿大/占位1例，各部位淋巴结肿大4例。

3　讨论

在风湿性疾病中，炎性肌病尤其是皮肌炎（dermatomyositis，DM）并发肿瘤风险最高，以上皮性肿瘤为主，主要有鼻咽癌和肺癌，乳癌、胃癌、大肠癌、子宫癌、卵巢癌等实体肿瘤也常见[2]。国内一项针对6873例确诊为风湿性疾病患者并发恶性肿瘤的回顾性分析[3]显示：有80例患者并发了11种恶性肿瘤，其中以鼻咽癌（25.0%）、肺癌（23.8%）、胃肠道恶性肿瘤（17.5%）为主；伴发肿瘤的风湿性疾病主要有炎性肌病、RA和SLE。Yang 等[4]经Meta分析表明皮肌炎发展为恶性肿瘤的相对危险度为5.5，多发性肌炎发展为恶性疾病的相对危险度为1.62。Boussios等[5]在对1730例原发性干燥综合征及类风湿关节炎患者随访33年后发现14例患者先后发生肿瘤。其中类风湿关节炎并发的肿瘤主要为胃肠道恶性肿瘤和肺癌；干燥综合征以并发淋巴瘤为主。系统性红斑狼疮并发的肿瘤主要为恶性淋巴瘤和肺癌[6]。左大辰等[7]经Meta分析发现SLE患者发生恶性肿瘤的风险较普通人群轻度升高（SIR=1.28，95%CI 1.00～1.62），其风险从高到低依次为：血液系统恶性肿瘤、肝癌、肺癌、甲状腺癌，但发生宫颈癌的风险较普通人群无明显增加[7]。Dias和Isenberg[8]总结文献后发现RA、pSS、SSc患者中B细胞淋巴瘤风险明显增加，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤及边界区淋巴瘤多见，主要见于老年、男性、病程长及病情严重的患者，而与肿瘤家族史无关。本研究结果显示，伴发恶性肿瘤的风湿性疾病亦主要为多发性肌炎/皮肌炎、SLE、RA和干燥综合征，占风湿性疾病总数的73.3%（11/ 15）。3例多发性肌炎/皮肌炎并发3例实体瘤，3例SLE均合并血液系统肿瘤，3例干燥综合征患者中有2例合并淋巴瘤，2例类风湿关节炎患者分别合并淋巴瘤及胃癌，不同风湿性疾病合并的恶性肿瘤类型与国内外研究结果基本一致[6,8]。

风湿性疾病合并的肿瘤，少部分在患风湿性疾病之前就存在，大部分与风湿性疾病并存或在风湿性疾病发生以后出现[9]。本研究有15例风湿性疾病合并肿瘤10种共16例，其中6例为风湿性疾病发病时发现肿瘤，10例为病程多年以后发现肿瘤，该结果与国内外大多数研究一致[5-10]。

风湿性疾病合并肿瘤风险增加，但若对每个风湿性疾病患者都进行肿瘤筛查，耗费巨大，一般不推荐对风湿性疾病患者进行肿瘤普查，但如临床有特殊提示时应警惕肿瘤的可能性。有研究指出，当风湿性疾病患者尤其是RA、pSS的患者中单克隆的IgG明显升高且治疗后回落不明显，且ESR超过100 mm/h（称血沉极度升高）的患者，临床上要高度警惕并发恶性肿瘤的可能[11]，或者患者出现的风湿症样临床表现非所诊断的风湿性疾病的典型症状时，如肌痛患者无肌酸激酶升高或者皮疹不典型的也要警惕肿瘤可能[4]。本研究结果显示，合并恶性肿瘤的15例风湿性疾病患者中，临床表现以多关节肿痛、肌肉疼痛、皮疹最为常见；ANA阳性9例，阳性率60.0%；RF滴度升高7例，阳性率46.6%；11例（11/15，占73.3%）ESR升高的患者中有5例ESR大于100 mm/h，且激素及免疫抑制剂治疗后下降不明显；另有10例CRP升高，阳性率66.7%；这些结果与文献[2,4,9,12]报道的结论吻合。因为本研究病例数量较少，需要大样本的研究或Meta分析等来证实所得各种指标的检测值；加之目前尚缺乏未合并恶性肿瘤、单纯风湿性疾病时在总体水平上的各种指标的参考值（范围）；故推测抗核抗体阳性、RF滴度升高、血沉极度升高并且治疗后回落不明显、CRP升高等检测指标，特别对于该4项指标中有多项为阳性或升高的风湿性疾病患者，可能是提示合并有肿瘤的预测因子。研究比较在合并和未合并某种恶性肿瘤情况下，特定类型风湿性疾病的临床症状和体征、实验室检查各项指标检测水平以及影像学表现等，可以为确定风湿性疾病合并恶性肿瘤的特征表现和预测指标提供证据支持。

本研究中10例患者肿瘤标志物升高，占比66.7%（10/15），其中8例为非特异性的癌胚抗原（CEA）和或糖类抗原阳性（2例合并卵巢癌患者CA15-3及CA125升高；5例合并肺癌患者中SCC升高2例，CEA升高1例，NSE升高1例，部分伴有CA125和/或CA15-3升高；1例合并乳腺癌患者CA15-3、CEA升高；1例合并胃癌患者CA199及CEA升高）；1例为特异性的PSA升高及另1例AFP升高的患者分别诊断前列腺癌及肝癌。表明检测肿瘤标志物对早期发现风湿性疾病合并的恶性肿瘤有重要意义。

Naschitz等[12]通过搜索MEDLINE等文献库进行总结后发现：提示存在潜在肿瘤的风湿性疾病表现有：老年患者急性发作的非对称性或不典型的多关节炎或弥漫性骨痛，增生肥厚性骨关节炎，慢性不能解释或症状不典型的血管炎，顽固性对糖皮质激素反应差的嗜酸性筋膜炎，50岁以上发生雷诺现象或皮肤白细胞破碎性血管炎，急进性肢端坏疽或Lambert-Eaton肌无力综合征等。此外，诊断以下风湿性疾病时也应警惕肿瘤的存在：良性水肿性多滑膜炎，成人Still病，无肌病性皮肌炎、Sweet综合征，抗磷脂综合征和混合型冷球蛋白血症等。

风湿性疾病合并肿瘤的原因考虑：①风湿性疾病导致免疫调节异常，病理因子激活癌基因,使恶性细胞株增殖和扩大；②与病毒等感染有关，比如EB病毒感染与干燥综合征及淋巴瘤患病有关；③滑膜和肿瘤组织之间具有共同的抗原决定簇，从而发生交叉反应；④另外免疫抑制剂治疗（环磷酰胺、肿瘤坏死因子α抑制剂、硫唑嘌呤等）使肿瘤细胞逃脱免疫监视，导致肿瘤发生。总之，风湿性疾病引起的炎症负荷增加、免疫缺陷、个体及周围环境因素（例如吸烟、某些病毒感染）及治疗风湿性疾病药物的影响为风湿性疾病合并肿瘤的主要原因[13]。

综上所述，患风湿性疾病时合并肿瘤的风险增加，且临床表现常不典型，易被风湿性疾病症状所掩盖。当老年风湿性疾病患者出现难以解释的临床表现、常规镇痛药或激素治疗效果差者，即使风湿病相关抗体阳性，也要警惕肿瘤的可能。详细的病史询问和全面的体格检查、加强对风湿性疾病患者的肿瘤筛查和随诊对早期发现肿瘤非常重要。

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Clinical analysis of rheumatic diseases complicated with malignant tumor and a review of literatures

SU Qing-fang#ZENG Wei WU Guang-ming
Department ofRheumatology,Peking LuHe Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China

ObjectivectiveTo investigate the clinical characteristics of patients withRheumatic diseases complicated with malignant tumors.MethodsthodsTotally 15Rheumatic diseases complicated with malignant tumor patients were admitted, their clinical manifestation and diagnosis were analyzed.ResultssultsJoint muscle pain andRash are the most common Clinical features.The positiveRate of anti nuclear antibody was 60.0%,the positiveRate ofRheumatoid factor was 46.6%, There were10 kinds of/16 cases of tumors complicated with 15Rheumatic diseases.A wide variety ofRheumatic manifestations were present,2 patients were diagnosed as dermatomyositis(DM),and polymyositis(PM)1,primary Sjogren syndrome(pSS)3,systemic lupus erythematosus(SLE)3,rheumatoid arthritis(RA)2,systemic sclerosis(SSc)1,polymyalgiaRheumatica(PMR)1,remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema(RS3PE)1,Adult Still's disease 1.6 (37.5%)were diagnosed as blood system tumors,and 10(62.5%)solid tumors.ConclusionssionsRheumatic diseases associated with increasedRisk of malignancy,patients with unexplained clinical manifestations,Poor efficacy forRoutining treatment should also be alert to the possibility of malignant tumor even though there are positive antibody.patients withRheumatic disease should be long followed-up and screen of tumor when some findings suggest the presence of malignancy.

ds:rheumatic syndromes；rheumatic diseases；tumor，malignant；clinical characteristics

R730.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.25

（corresponding author），邮箱：danna169@sina.com

2015-05-09）