乳腺癌肺转移的机制研究进展及其临床指导作用△

胡啸明　刘胜上海中医药大学附属龙华医院中医外科研究所，上海232

乳腺癌肺转移的机制研究进展及其临床指导作用△

胡啸明刘胜#
上海中医药大学附属龙华医院中医外科研究所，上海2000320

乳腺癌复发转移是导致患者死亡的最主要原因。其中肺转移发生率最高，患者预后最差，是近年来研究的难点和热点。本文以分子生物学、理论或假说方面切入，从微观和宏观角度回顾了近年来关于乳腺癌肺转移机制的研究进展及其对临床的指导作用。

乳腺癌肺转移；机制研究；临床转化

乳腺癌患者死亡主要归因于远处脏器转移，其中以肺转移发生率最高。初诊患者即有远处转移者约占30%，而术后患者仍有50%的可能性会出现远处转移[1]，复发转移大多出现在患病后第2～3年和第5年两个时间段。转移性乳腺癌患者治疗效果不甚理想，5年生存率约为20%[2]，其中以乳腺癌肺转移患者疗效最差[3]。因此，对乳腺癌肺转移机制的研究和寻求新的治疗方法是目前该领域的核心问题，本文就近年来乳腺癌肺转移的分子机制的主要研究进展及其对临床的指导作用予以概述。

1　分子生物学

肺、骨骼和肝脏是癌症一些常见的转移部位，近年来随着分子生物学研究的不断深入，新的研究成果为研究人员认识癌症转移机制提供了新的视角，同时也有助于临床上制定新的治疗策略。

1.1基因、蛋白学

乳腺癌肺转移是一个复杂的生物学过程，肿瘤细胞的生长扩散需要不断与周围环境进行物质及信息交换，而基因、蛋白在这其中充当着介质作用。因此，研究乳腺肿瘤细胞的基因、蛋白可以间接了解肺转移的形成机制，而这些被筛选出的基因、蛋白最终可以作为生物标志物，用来预测肺转移的风险，为临床治疗提供新的靶点。

有研究者[3]运用基因芯片技术比较相同遗传背景的高、低肺转移潜能乳腺癌细胞株的mRNA，发现近60个基因发生了2倍以上的表达变化，这些基因涉及细胞生长代谢、迁移、信号转导和免疫调节等多种功能，一方面表明了肿瘤转移机制的复杂性，同时也提示乳腺癌肺转移研究中多基因检测的必要性。在40%以上的乳腺癌患者中，MTDH/AEG-1基因存在过度表达。近年来基于MTDH/AEG-1的DNA疫苗已研发出来，被证明能抑制乳腺癌肺转移，并能增强化疗敏感性，这种疫苗与化疗结合将为乳腺癌的临床治疗提供新的治疗策略[4]。在雌激素受体阴性乳腺癌患者中，一个新的转移抑制基因RARRES3[5]下调可降低乳腺肿瘤细胞黏附到肺实质的能力，因此RARRES3可作为乳腺癌肺转移患者一个潜在的生物标志物，通过检测其表达水平以确定可能从新辅助治疗中获益的人群。

在相关蛋白中，转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）受体[6]是一种存在于正常细胞及肿瘤细胞表面上的跨膜糖蛋白，在包括乳腺癌在内的多种癌症的患者中，TGFβ具有双向调节作用。Smad蛋白是TGFβ信号的转导分子，可将TGFβ信号由细胞膜转导进入细胞核。TGFβ-Smad信号转导通路在乳腺癌肺转移中具有特异性，近年来，研究人员[7]积极开发出的ALK5（TβRI）激酶抑制剂EW-7195，其对TGFβ诱导的Smad信号和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）具有抑制作用，并能减少乳腺癌患者肺转移瘤的形成。斯坦尼钙调节蛋白1（stanniocalcin 1，STC1）[8]是一种分泌型糖蛋白，与肿瘤的发生发展有关。原位癌高表达STC1的乳腺癌患者更容易发生远端转移，特别是与乳腺癌肺转移密切相关。因此，临床上可通过监测STC1表达水平来对乳腺癌患者转移概率进行预测。Gao等[9]在乳腺癌肺转移机制的研究过程中，在小鼠肺中检测到Coco蛋白。Coco蛋白来自于乳腺肿瘤细胞，可激活肺中处于休眠状态的癌细胞，形成肺转移灶。当研究人员通过基因沉默技术让乳腺肿瘤细胞无法生成Coco蛋白，结果未出现肺转移灶。因此在临床上，可以通过监测Coco蛋白预测乳腺癌患者何时出现肺脏转移；同时可以积极研发特异性单克隆抗体，阻断或减少乳腺癌患者肺转移的发生。

1.2表观遗传学

乳腺癌肺转移除与基因、蛋白学有关外，还与表观遗传学密切相关。基因启动子或第一个外显子区CpG岛的超甲基化是一种最常见的表观遗传学改变形式，它可抑制基因的表达。趋化因子受体-4（chemokineReceptor-4，CXCR-4）是趋化因子SDF-1的受体，表达在乳腺癌在内多种肿瘤细胞的表面，可促进肿瘤的转移。CXCR-4存在CpG岛，在实验研究中[10]，采用DNA甲基转移酶抑制剂5-杂氮-2′-脱氧胞苷通过去甲基化机制可上调CXCR-4的表达，从而促进乳腺癌的肺转移。由于DNA甲基化是一个可以逆转的基因修饰过程，甲基化状态的改变相对容易并且能保持稳定地遗传，所以表观遗传学治疗乳腺癌肺转移是较有前景的肿瘤基因治疗手段。

2　理论或学说

乳腺癌肺转移是多种因素交互作用、制约及影响的极其复杂的病理过程，其具体机制至今尚未阐述清楚，但是相关理论或学说却层出不穷，近年来比较有代表性的有“上皮间质转化（EMT）”、“微环境”以及“自激注入”等。

2.1EMT

EMT理论来源于发育生物学，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。它在肿瘤转移领域初步得到了证实，即肿瘤细胞出现EMT后更易发生侵袭和转移。目前，已经有大量的研究从体内和体外双方面验证了EMT在乳腺癌肺转移过程中的关键作用［11-12］。

“上皮间质转化”学说认为，EMT多发生在乳腺癌转移的起始阶段，发生EMT的乳腺癌细胞的数量多少决定着最终发生肺转移概率的大小。目前研究的热点主要集中在EMT的调控机制上，而microRNA在其中发挥着重要作用，找到关键microRNA，将有助于筛选出预测乳腺癌早期转移的生物标志物。microRNA-335[13]是经证实具有抑制乳腺肿瘤细胞生长和转移至肺的作用，利用microRNA的调控作用未来在临床上有可能解决乳腺癌的复发和转移难题。

2.2微环境与趋化因子及受体

微环境理论认为，乳腺癌患者肺脏局部微环境的改变，如持续的炎性反应、基质的重建、血管或淋巴管的生成、活性氧分子以及其他有活性的致癌分子的增加，实际上是为吸引乳腺肿瘤细胞迁徙至肺做前期准备工作，最终导致肺转移灶的形成[14]。

趋化因子在构建适宜肿瘤细胞生长和促进其迁徙的微环境方面发挥着重要作用，它主要通过招募骨髓来源细胞来完成。趋化因子和趋化因子受体之间可构成生物学轴，重要的有CXCL12/CXCR4、CCL5/CCR5、CCL2/CCR2以及CCL21/CCR7等，目前已知趋化因子CXCR-4具有促乳腺癌肺转移的作用[10]。近年来，针对肿瘤微环境的调控作用、以肿瘤微环境为靶点的抗肿瘤药物开发研究层出不穷，如针对趋化因子及受体的拮抗剂、针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体家族的拮抗剂、针对巨噬细胞集落刺激因子1（CSF-1）的单克隆抗体等[15]。

2.3自激注入

自激注入是肿瘤转移领域近年来的新兴学说，主要指血液的中循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）除了通过外渗迁徙并定植到远处脏器形成转移灶外，还能再度循环、侵袭到原发灶内并继续增殖，促进原发瘤的生长，即CTC的自身种植（self-seeding）［16-17］。

自激注入现象普遍存在于乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等多种肿瘤中，其发现为肿瘤领域研究提供了新的视角，也促使人们重新认识乳腺癌的发生、发展，包括肺转移灶形成的具体作用机制。最近有研究[18]发现：对于在接受一线化疗21 d后出现持续增长CTC的包括肺转移性在内的乳腺癌患者，早期改变化疗方案并不延长总体生存率，对于这些患者而言，一个有效的综合治疗方案，要好于标准化疗。然而，如何利用CTC指导临床治疗仍需更多相关的临床研究。

2.4EMT与微环境、自激注入学说的相互关系

上述3种代表性学说从各自某种角度出发都是具有说服力的，但在乳腺癌肺转移的生物学机制中，这些学说往往会相互交融，联合发挥作用。有研究发现[19]在乳腺癌患者的血液中检测到具有自激注入能力的乳腺癌干细胞，且这些乳腺癌干细胞部分表现出了间质细胞的表型特征，表明这些CTC已经发生了EMT。当乳腺癌细胞处于缺氧微环境中，通过调节缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），使乳腺癌侵袭和转移的能力增加，而在向周围组织及远处器官侵袭和转移的过程中，证实存在着EMT[20]。EMT不但有利于乳腺癌肿瘤细胞脱离原发灶，而且可促进肿瘤细胞异处定植、分裂并形成转移灶。目前在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中发现，参与调节EMT的多个信号通路也参与对CTC自我种植的调节，故靶向调控EMT和CTC共同信号通路如Wnt通路[21]，将是未来一种新兴治疗策略。

总之，不论从微观还是从宏观角度去研究乳腺癌肺转移的作用机制，怎样将其研究结果用于指导临床、服务临床始终是相关研究人员未来工作的聚焦点和难点。

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R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.13

国家自然基金（81173269）

（corresponding author），邮箱：lshtcm@163.com

2015-10-13）