类风湿关节炎心血管损害的危险因素

徐子涵，张群燕，蔡辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏 南京　210002)



类风湿关节炎心血管损害的危险因素

徐子涵，张群燕，蔡辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏 南京210002)

摘要：心血管疾病是类风湿关节炎(RA)患者最常见的死亡原因，然而RA心血管损害的确切机制尚不清楚。心血管疾病的传统危险因素在RA中的表现与一般人群不同，这可能与RA疾病的特异性有关，因此非传统心血管危险因素对RA心血管损害的影响不容忽视。其中炎症是联系RA与心血管的最重要因素，并加强了部分传统危险因素的作用。

关键词：关节炎,类风湿/并发症；心血管系统；危险因素

随着人们对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)心血管损害的认知度不断提高，RA治疗策略不断发展，虽然RA患者死亡率有所下降，但与一般人群之间的差距并没有改善。RA患者并发心血管疾病的风险增加，这可能是因为传统心血管危险因素在RA患者中更为普遍，或者表现方式不同而危害性更大。RA全身性炎症反应和免疫改变，也可致心血管风险增加。更有可能的是，传统心血管危险因素与炎症之间存在密切联系，并可能产生协同效应，进一步加重心血管负担。本文对近期关于RA心血管损害的传统和非传统危险因素的相关文献进行综述。

1　RA心血管损害的流行病学

RA患者过早死亡的风险远高于一般人群，主要归因于 RA高发的心血管事件及其病死率。心力衰竭(heart failure，HF)、缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)和脑血管意外是最主要的原因。Schau等[1]根据欧洲心脏病学会的建议对157例符合ACR/EULAR标准的RA患者进行心功能检查发现，RA患者HF的患病率明显升高(24%)，以舒张性心力衰竭为主，与对照组差异有统计学意义(6%，P=0.001)，活动性的RA(DAS28评分≥2.6)、全身炎症反应(ESR>16 mm·h-1，CRP>10 mg·L-1)以及RA病程>10年是心力衰竭的独立危险因素。IHD在RA患者中的患病率与对照组相比也明显增加(16.6%和12.8%，P<0.001)，并且RA与IHD二者高度相关(OR 1.346，95%CI 1.255～1.431)[2]。此外，RA合并非缺血性心血管疾病也不容忽视，Corrao等[3]系统性回顾发现无心血管疾病症状的RA患者有不同程度的心包和心脏瓣膜受累，并强调了超声心动图对RA患者临床研究的重要性。

2　传统危险因素与RA心血管损害

2.1血脂异常在一般人群中，血脂升高是心血管疾病的重要危险因素。然而，研究发现，RA患者的总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平均下降，HDL-C水平降低最明显[4]，导致动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)增加。为了解释这一异常，产生了“脂质学说”：血脂水平的降低与心血管风险增加相关，可以通过炎症的脂质调节来解释，不仅降低血脂水平，同时也改变了脂质的结构和功能，使HDL-C抗动脉粥样硬化作用转变为促动脉粥样硬化作用[5]。此外，活动性RA患者的低胆固醇水平可能受高胆固醇酯分解率驱动，Charles-Schoeman等[6]的研究证实了这一点，发现在RA患者中用酪氨酸激酶抑制剂降低胆固醇酯的分解代谢，从而使HDL-C和LDL-C水平恢复到治疗前水平。因此，RA患者的血脂异常需得到足够的重视，在对患者进行心血管风险评估时，建议检测血脂水平以及TC/HDL-C，尤其是在疾病非活动阶段的脂质测量最能代表整体情况。

2.2体质量指数(BMI)和肥胖高BMI对普通人群而言会增加心血管疾病的风险，低BMI相对是具有保护性的。然而，低BMI(<20 kg·m-2)的RA患者心血管疾病死亡风险反而更高。这可能是因为RA患者常缺乏身体活动，同时伴有炎症通路的激活，导致低肌肉量高脂肪状态(类风湿恶病质)。不仅如此，过于肥胖也会影响RA的进展，并与这些心血管传统危险因素相关。特别是腹型肥胖，与RA胰岛素抵抗、高血压、代谢综合征和炎性负荷相关[7]。在这些患者中，内脏脂肪和皮下脂肪的分布不同，其中内脏脂肪与心脏代谢风险的关系更为密切。因此，及时遏制类风湿恶病质、控制肥胖、调节胰岛素抵抗，需要全面的结构化运动疗法，这对RA患者心血管的影响是有益的[8]。

2.3糖尿病和胰岛素抵抗许多研究成果证实了RA和胰岛素抵抗之间的关联[9]，并且认为其桥梁最有可能是炎症，因为胰岛素抵抗与炎症标志物和疾病活动水平密切相关。胰岛素抵抗往往预示着糖尿病，但RA和糖尿病之间的联系并不明显[10]。有效的抗炎治疗可以抑制胰岛素抵抗，但只对不肥胖的RA患者有效，这表明炎症和BMI都是这一人群胰岛素抵抗的重要因素。抗炎药物也可以有效地预防糖尿病，在RA或银屑病患者的研究中，开始用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂或羟氯喹的患者比用其他传统DMARDs者糖尿病风险降低[11]。

2.4吸烟吸烟不仅仅是RA已知环境危险因素，也可以作为RA疾病活动度、严重程度、治疗方案和死亡率的决定性因素[12]。在RA中，吸烟与心血管结果的预测因素相关，如抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA)阳性、类风湿结节、抗TNF治疗和类风湿恶病质，这些因素之间的相互作用使得吸烟对其心血管风险的影响很难确定。然而，最新一项5 677例患者(平均年龄61.4岁，68%为女性)的临床列队研究[13]表明，吸烟与早期RA患者的死亡率相关，主要是因为心血管疾病和肺癌。

2.5高血压高血压在RA患者中是常见的，40.4%RA患者患有高血压[14]。Boyer等[15]研究表明，RA患者高血压患病率和对照组之间无明显差异(OR 1.09，95%CI 0.91～1.31)。Protogerou等[16]的研究结果却恰恰相反，RA患者高血压患病率与对照组相比明显升高。多种机制参与RA患者高血压的发展，包括抗风湿药的使用、特定基因的多态性，以及炎症通路的激活导致周围血管阻力的增加。抗TNF治疗对高血压的影响目前仍存在争议，一方面认为，抗TNF治疗可以通过降低外周阻力而发挥降压作用。然而，Zhao等[17]从11个随机临床试验中6321例RA患者进行的荟萃分析表明，抗TNF治疗与RA患者高血压风险增加显著相关。

2.6高同型半胱氨酸血症对于一般人群而言，高同型半胱氨酸血症与心血管病风险增加相关。在自身免疫系统疾病中，同型半胱氨酸可以刺激免疫系统发挥促炎作用，反过来，高水平的炎症也可促进同型半胱氨酸水平的上调。高同型半胱氨酸血症在RA患者中是常见的，这可能与使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治疗相关，因为MTX作为叶酸拮抗剂会影响同型半胱氨酸代谢。叶酸可降低同型半胱氨酸水平，阻断其导致的氧化应激、脂质过氧化和内皮功能障碍，从而预防心血管事件的发生。因此，部分学者认为，补充叶酸在预防RA患者心血管疾病方面有潜在价值[18]。

2.7甲状腺疾病自身免疫往往是甲状腺功能减退的原因，而这两种疾病并存往往影响心血管风险。RA患者中甲状腺功能减退者的心血管风险更高，历来被归因于血管内皮功能受损、高血压和血脂的不利影响。甲状腺过氧化物酶抗体能强烈预测自身免疫性甲状腺功能减退，Raterman等[19]研究发现抗体阳性者的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)进展更明显。因此，在RA患者心血管风险管理中甲状腺功能的评估非常重要。

3　非传统危险因素与RA心血管损害

3.1易感基因遗传因素在RA与心血管损害之间发挥潜在的作用。分布在基因组MHC区内外的基因多态性的位点与亚临床动脉粥样硬化和心血管事件相关。在这方面，已经发现HLA-DRB1 * 04共同表位基因与内皮功能障碍或心血管发病率之间存在关联。除此之外，与炎症和代谢相关的基因，如TNFA、MTHFR和CCR5，似乎也与RA患者高风险的心血管疾病相关[20]。因此有学者建议运用这些遗传变异体作为分子生物标志物，可以辅助RA的诊断以及结果的预测。

3.2炎性反应RA是以细胞和体液免疫失调、外周巨噬细胞和白细胞迁移和附着至滑膜和关节软骨为特征的一种慢性炎性自身免疫性疾病[21]。全身性炎症反应在RA患者心血管风险中起中心作用。炎症被认为是加速动脉粥样硬化的主要因素，与冠状动脉斑块的形成、严重程度和易损性有关。炎症使RA患者处于高凝状态，故其斑块破裂风险要高，此外，非缺血性心脏疾病的风险也会增加，如心肌炎、心脏衰竭和心肌功能障碍等。

3.2.1对血管功能和形态的影响炎症过程在RA患者的血管和关节中存在惊人的相似，结合一般人群中的炎症标志物与心血管疾病的关联，于是形成了炎症是加速RA动脉粥样硬化的主要因素的假说。血管内皮细胞在血管功能中发挥关键作用，可以产生血管活性因子，调节血管壁和循环血细胞之间的动态平衡。一氧化氮(NO)是这些因子中最重要的，而炎症可破坏NO和其它血管活性因子产生的平衡，导致内皮细胞功能障碍，从而促进动脉粥样硬化。目前，一些无创技术已应用于血管功能和形态的评估，例如通过测试内皮细胞应对刺激释放NO的能力，或者对脉搏波速率和脉搏波分析进行评估，以及通过测量cIMT等。

3.2.2对斑块组成的影响炎症也影响RA动脉粥样硬化斑块组成，从而增加心血管疾病的发生率。RA患者的冠状动脉斑块更常见，且更严重并更易破裂[22]。斑块的易损性与RA活动性相关，提示炎症与斑块组成之间存在关联[23]。血管炎症和不稳定斑块组成是冠状动脉病变的组织学特征，这在RA患者中更为常见。患有RA的急性冠脉综合征患者的预后更差，其心肌梗死更易复发。

3.2.3对血栓形成的影响RA全身炎性反应还可以导致高凝状态，而增加斑块破裂后梗塞的风险。免疫和凝血系统密切相关：炎性细胞因子诱导组织因子的表达，抑制蛋白C系统，并作为纤维蛋白溶解酶抑制剂，促进血液高凝状态。此外，血小板也参与血栓形成和炎性因子的释放，血小板的粘附和聚集是斑块破裂后心肌梗死发病过程中的关键因素。关于RA静脉血栓性事件的数据较少，但与一般人群相比，RA患者肺栓塞和深静脉血栓形成的风险增加[24]。

3.2.4非缺血性心脑血管疾病除了动脉硬化性缺血性心脏病，心肌功能障碍在RA也是常见的，有报道RA中心肌炎的死亡发生率是11%～50%[25]，其他炎性病症如心脏压塞或缩窄性心包炎较罕见。心力衰竭在RA患者中发生率是普通人群的两倍。受影响的患者存在舒张功能障碍，而左室射血分数正常，可见慢性炎症可致心肌肥厚和纤维化，从而造成收缩力下降。左室舒张功能不全和肺动脉高压在无心血管病史的RA患者中也能观察到。

3.3药物治疗用于治疗RA的药物也可能会影响心血管风险。随着非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的广泛使用，心血管风险也随之而来，这可能因为NSAIDs在心脏和心血管疾病相关的细胞中诱导活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)增加，导致氧化蛋白的水平升高，从而改变了重要的细胞内信号转导途径[26]。糖皮质激素可导致体重增加、胰岛素抵抗并影响血脂，这都会提高患者的风险。传统DMARDs(如MTX)被认为能控制动脉粥样硬化的进展，并能降低cIMT[27]，减少心血管疾病的风险。然而，Kisiel等[28]认为生物制剂抗动脉粥样硬化更加有效。研究表明，在TNF抑制剂治疗下心血管事件减少，这可能与全身性炎症的改善相关。不过，TNF抑制剂的使用可导致血脂谱发生变化，使TC和HDL-C增加，而动脉粥样硬化指数和LDL-C不受影响。TNF抑制剂还会引起身体组成的变化，可以诱导脂肪在腹部(内脏)区域的积累[29]，因此，也需要考虑其对心血管安全性的长期影响。

4　结论和前景

心血管疾病仍然是RA患者的主要问题。很显然，传统危险因素对RA患者心血管疾病的影响不容忽视，同时全身性炎症反应也在其中发挥重要作用。受遗传因素、炎性反应、药物治疗等RA相关因素的影响，传统危险因素在RA心血管的表现与在一般人群中有所出入。因此，适用于一般人群的风险评估办法(如Framingham风险评分、Reynolds风险评分)常常不能准确评估RA患者的心血管风险，突出了对特定的RA心血管风险预测工具的需求。今后的工作重点仍应放在进一步阐明RA心血管损害的潜在生物学机制，开发特定的风险评估办法和特异性的生物标志物，以及对RA患者心血管风险具体的预防和治疗策略。传统危险因素的有效控制是必要的，同时治疗策略还需要向非传统危险因素转移，如基因靶向治疗、全身性炎症的控制以及药物治疗的选择与调整。

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通信作者：蔡辉，男，教授，博士生导师，研究方向：中西医结合临床与基础，E-mail：njzy_caihui@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.003

(收稿日期：2016-03-11，修回日期：2016-05-09)

Risk factors for cardiovascular damage in rheumatoid arthritis patients

XU Zihan，ZHANG Qunyan,CAI Hui

(DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，PLA，Nanjing，Jiangsu210002，China)

Abstract：Cardiovascular disease is the most common cause for death in patients with rheumatoid arthritis(RA)，while the pathogenesis of cardiovascular damage in RA is still not clear.Conventional cardiovascular risk factors behave differently in RA patients,which may be related to the specificity of RA and therefore nonconventional cardiovascular risk factors play an important role in cardiovascular damage in RA.Inflammation is one of the most important factors which link RA with cardiovascular disease,and it can strengthen the role of some conventional risk factors.

Key words：Arthritis,Rheumatoid/complications；Cardiovascular System；Risk Factors