放疗联合靶向药物治疗食管癌的研究进展

殷英，杨林

(安徽医科大学第一附属医院放疗科,安徽 合肥　230022)



◇综述◇

放疗联合靶向药物治疗食管癌的研究进展

殷英，杨林

(安徽医科大学第一附属医院放疗科,安徽 合肥230022)

摘要：在我国，食道癌是癌症死亡的第四大最常见的原因，严重威胁人类的健康。手术是食管癌治疗的重要方式，但对于不可手术的进展期食管癌患者，放化疗是其标准的治疗方式。然而目前的治疗方式预后仍然欠佳。因此，有必要开发更有效的新药融入该综合治疗模式中。靶向药物联合放疗在头颈部肿瘤治疗中已被证实能使患者获益。本综述集中阐述了在食管癌治疗中靶向药物的安全性及有效性，同时指出靶向药物与放射治疗相结合显示了良好的耐受性及令人满意的近期疗效，值得更深入的临床试验进一步研究。

关键词：食管肿瘤；化放疗；分子靶向治疗

食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其高发于包括中国在内的东亚地区。在我国，食管癌发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第5位和第4位[1]。食管癌的首选治疗方法为根治性手术治疗，但食管癌早期无特殊临床症状，加上我国普遍疾病筛查率较低，及时就诊意识薄弱，在临床确诊时已有 80%～90% 为中晚期病例，失去根治性手术治疗机会[2]，同步放化疗成为食管癌的重要治疗方式，在提高局部控制率的同时降低远处转移率，从而延长患者的生存期。但总体而言，同步放化疗的治疗模式，效果仍不令人满意，且伴随的毒副作用较大，如何增加抗肿瘤疗效的同时降低毒副作用，提高患者预后及生存质量，是目前亟需探索和解决的问题。

分子靶向药物治疗是利用肿瘤发生、发展、侵袭、扩散、转移等过程中起关键作用的蛋白分子作为攻击的靶点，通过特异性结合受体、抑制肿瘤血管生成、干扰相关肿瘤信号传导等方式，特异性地抑制肿瘤细胞的增值扩散，促进肿瘤细胞的凋亡，从而为肿瘤治疗开辟了新的途径。目前针对食管癌的靶向药物研究较多的为以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物，如西妥昔单抗，尼妥珠单抗和帕尼单抗及小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、吉非替尼等。分子靶向药物有选择性高、疗效强大、毒性较小等优势，理论上与放疗结合具有优势互补作用，已受到越来越广泛的重视，其中，抗EGRF药物联合放疗在头颈部鳞癌及乳腺癌治疗中已被证实安全可行并改善患者预后[3-4]，但靶向药物在食管癌的治疗仍在探索过程中，下面笔者就目前食管癌放疗联合分子靶向治疗的研究进展综述如下。

1　术前新辅助放化疗联合靶向治疗

手术是食管癌重要的治疗方式之一，但是据国外长时间随访研究结果，即使是I～II期食管癌患者，单独术后5年复发率高达64%[5]，而大部分患者确诊食管癌时已为晚期或失去手术机会，因此单纯手术治疗的局限性迫使研究者进一步探索如何通过术前新辅助治疗的方法,把部分不可手术切除的食管癌转化为可手术切除，并且提高术后疗效，而不增加手术风险。术前新辅助治疗理论上有降低手术分期，提高手术切除率，消灭微小病灶，降低手术种植转移等优势，目前术前新辅助放化疗治疗局部晚期食管癌的疗效已经得到相关研究证实[6]，但同时我们发现其远期生存率仍不令人满意，有待新的综合治疗模式给患者带来新的希望。目前，新辅助放化疗联合分子靶向药物治疗食管癌的疗效已有一些小样本的II期临床研究，初步评估了部分靶向药物的介入对食管癌患者的临床疗效及毒副作用的影响。

Ruhstaller等[7]进行的前瞻性多中心IB/II期临床研究纳入局部晚期食管癌患者共28例(15例腺癌，13例鳞癌)，给予西妥昔单抗联合顺铂+多西他赛方案化疗，并同期给予50.4 Gy放疗后，其中有25例患者接受手术治疗(均为R0切除)， 30 d及12个月内无治疗相关的死亡，19例患者(68%)完全或接近pCR。为了进一步研究疗效，目前正在进行Ⅲ期的临床研究。DeVita等[8]进行的一项多中心Ⅱ期临床研究纳入局部晚期食管癌患者共41例(13例腺癌，28例鳞癌)，于手术前给予FOLFOX-4方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)诱导化疗后，给予50.4 Gy放疗，并同期给予西妥昔单抗治疗，其中有30例患者接受手术治疗，手术完全切除率达80%(24/30)，病理完全缓解率(pCR)为27%(8/30)，中位生存时间(OS)为17.3个月，3年生存率为42%，同时结果显示，达到pCR患者的病理类型均为食管鳞癌，且鳞癌与腺癌患者3年生存率分别为57%和41%，但统计分析结果显示二者生存时间之间的差异无统计学意义。Rodriguez等[9]进行的一项Ⅱ期临床研究纳入局部晚期食管癌患者共80例，该方案是患者术前予以化疗联合放疗并同期口服吉非替尼，手术后再服用吉非替尼2年。同时与在该单位过去治疗的93例未服用吉非替尼的食管癌患者进行了历史对照，提示放化疗联合吉非替尼+手术治疗组比单纯放化疗+手术组的3年生存率有提高的趋势，为42%和28%(P=0.06)，但两者的肿瘤局部控制率差异无统计学意义。

以上结果初步提示术前放化疗联合分子靶向药物对于局部晚期食管癌是安全可行的，近期及远期疗效可观，并且病理类型鳞癌者可能效果更佳。仍有部分试验如Lee等[10]研究19例中晚期食管癌患者进行术前放化疗联合西妥昔单抗治疗，18例进行了手术，但术后pCR率欠佳，其中还有2例死亡。原因考虑与该试验样本量少，部分患者分期较晚(21 %患者为IVa期),腺癌(16例)与鳞癌(3例)比例差异大，化疗方案(顺铂+伊立替康)毒副作用大等有关，有待进一步考证。

总体来说，据大量II期试验证实术前放化疗联合分子靶向治疗对局部晚期食管癌患者来说不失为一种较为安全而有效的治疗方法，不仅提高手术切除率，增加病理完全缓解率，近期及远期临床疗效尚可，同时不明显增加围手术期并发症，但是我们仍需要更多的III期前瞻性大样本对照研究来支持这一观点。

2　单纯根治性放化疗联合靶向治疗

单纯根治性放化疗主要适应于肿瘤分期较晚，估计手术难以切除，不能耐受手术，或不愿接受手术的食管癌患者，尤其对于高龄患者这一特殊人群，术后并发症多，组织修复功能差，术后1年、3年生存率不尽如人意[11],因此，同步放化疗方案在食管癌治疗中显得尤为重要，但肿瘤的复发转移及放化疗的毒性作用仍然是食管癌治疗发展的瓶颈，分子靶向治疗作为一种高效且副作用相对较小的治疗方式，联合放化疗有望给食管癌的治疗带来新的希望。

尼妥珠单抗是针对EGFR靶点的代表药物之一，Ramos-Suzarte等[12]进行了一项多中心的II期临床试验，63例不能手术的中晚期食管癌患者被随机分为两组，即单纯放化疗组(30例)及放化疗+尼妥珠单抗组(33例)，结果显示在毒性作用方面，使用尼妥珠单抗患者仅出现I～II级毒性反应，未出现严重过敏反应及皮疹，两组对比，尼妥珠单抗并没有增加放化疗的毒性作用；于疗效方面，尼妥珠单抗组及单纯放化疗组的有效率(PR+CR)分别47.8%及15.4%，两者疾病控制率(DCR),(CR+PR+SD)分别为60.9%及26.9%；宋轶鹏等[13]进行了类似的研究，全部以食管鳞癌为研究对象，结果显示同步放化疗联合尼妥珠单抗和不联合组有效率分别85.7%和71.4%，对比Ramos-Suzarte等[12]的研究，该试验数据中有效率明显提高，可能与国内此项研究的样本量较小，病理均为鳞癌等多种因素有关，但是两项研究均显示了尼妥珠单抗的介入能在食管癌同步放化疗基础上进一步提高近期疗效，且毒性反应均可耐受，但笔者尚未查阅到其对远期疗效的评估。

关于西妥昔单抗联合同步放化疗，也有部分研究报道其令人满意的临床疗效，Chen等[14]进行了一项中晚期食管癌的同步放化疗联合西妥昔单抗的研究，纳入的病例全部为食管鳞癌，同时患者全部进行了EGFR基因检测。对29例患者进行评估，69%的患者达到了完全缓解率(CR)，1年和2年的无进展生存率(PFS)分别为85.5 %和75.1%，EGFR表达阳性的患者达到CR的比率(75.0%)明显高于EGFR检测为阴性的患者达CR的比率(61.5%)，同时研究发现，出现西妥昔单抗相关性皮疹(≥2级)的患者，其CR和PFS均高于没有出现皮疹或出现轻微皮疹的患者。Meng等[15]进行了一项前瞻性、多中心的II期临床试验，该研究评估了西妥昔单抗联合同步放化疗的远期疗效同样令人欣慰，值得进一步推广。

关于厄洛替尼联合同步放化疗对于食管癌的应用，Li等[16]等进行了一项II期临床试验，结果显示该联合疗法近期疗效可观，但毒性反应仍需提高关注。

与以上研究结果相反，Thomas Crosby等[17]进行了一项多中心、前瞻性、非盲随机对照的II/III期临床研究，纳入258例非手术、无远处转移的I-III期食管癌患者，随机分为单纯放化疗组和放化疗联合西妥昔单抗组，各129例，结果显示：联合西妥昔单抗组与单纯放化疗组中位总生存期分别是22.2个月及25.4个月，而且联合西妥昔单抗组与单纯放化疗组出现的III/IV级非血液学毒性反应的人数分别为102例(79%)及81例(63%)。故不推荐食管癌患者于标准放化疗方案中加入西妥昔单抗治疗。该研究的初步结果显示了西妥昔单抗的介入并没有提高患者疗效，同时加重了毒性反应，没有达到预期效果，使得该项研究没有进一步完成III期试验。讨论导致该试验结果不尽如人意可能的原因，一方面考虑与研究对象中有部分患者实际上并没有完成标准的放疗疗程有关，联合西妥昔单抗组未行任何放射治疗的人数(25例)是单纯放化疗组(10例)的2倍以上。此外，不排除西妥昔单抗的介入可能干扰了该试验同步放化疗的治疗效果，曾有研究显示西妥昔单抗会降低结直肠癌同步放化疗治疗疗效[18]，这可能与西妥昔单抗的促炎作用、抗肿瘤增值效应有关，等等诸多原因值得我们继续反思和探索。

根据以上多项临床研究数据，分子靶向药物联合同步放化疗综合治疗食管癌患者，临床疗效方面仍有争议，而且其毒性反应的增加仍需要高度重视，我们期待有更多的前瞻性的随机对照试验进一步的观察和分析。

3　单纯放疗联合分子靶向治疗

对于不能手术的局部晚期食管癌患者，同步放化疗是其标准的治疗模式，但仍有部分患者，因就诊时食管癌分期晚，营养差，免疫力低下，或者年龄大，一般情况弱，既往有肝肾功能不全等基础疾病，鉴于化疗对全身毒副作用大，不能耐受化疗，仅能予以局部放射治疗，但单纯放疗局部复发及远处转移率较高，总体效果不尽如人意。分子靶向药物对患者一般情况要求较低，治疗选择性高，相对毒性小，理论上能有效弥补单纯放疗的不足。

师颖瑞等[19]进行了一项对照临床试验，纳入64例初治的、不能耐受同步放化疗的食管鳞癌患者，随机分为单纯放疗组和放疗联合尼妥珠单抗组，各32例，放疗方法均采用后程加速超分割调强放疗，结果显示两组在早期并发症如放射性食管炎、骨髓抑制等以及远期并发症如食管狭窄、肺纤维化等方面差异均无统计学意义。联合尼妥珠单抗组有1例出现过敏性休克后放弃治疗。在临床疗效方面，联合尼妥珠单抗组的总有效率(CR+PR)50.0%明显高于单纯放疗组78.1%， 1、2、3年的无瘤生存率及总生存率也均高于单纯放疗组，但两组差异无统计学意义。同样关于尼妥珠单抗得研究，陈志明[20]对此进行了一项前瞻性研究，纳入29例年老体弱不适宜手术及同步放化疗的局部晚期食管鳞癌患者，予以同步加量调强放疗及尼妥珠单抗的治疗，结果示，有效率(CR48.3%+PR44.8%)为93.1%，仅1例发生与尼妥珠单抗相关的毒副反应为轻微皮疹，余均为I/II度局部放射性损伤。JH Guo等[21]进行了一项回顾性临床试验，对16例老年食管鳞癌初治的患者(年龄>70岁)，均予以尼妥珠单抗联合放射治疗，结果所有患者均完成了治疗疗程，并于结束1～2个月后，总有效率(CR+PR)达68.8%，并且未出现3～4级毒性反应。上述研究均证实尼妥珠单抗联合放疗可能比单纯放疗更有益，且对于不能耐受化疗的老年患者来说，毒副作用可以耐受但需注意过敏反应。

除了尼妥珠单抗与放疗的联合，厄洛替尼联合放疗的临床疗效同样振奋人心。Zhai等[22],张薛榜等[23]进行了相关的II期临床研究，两者远期疗效相近，显示厄洛替尼联合放疗的治疗方案对老年人或者有基础疾病不能耐受同步放化疗患者，具有较好的适宜性。张军等[24]进行了类似的临床研究，结果显示放疗联合厄洛替尼治疗食管鳞癌疗效高于腺癌。与之研究结果相反，Renuka Iyer等[25]进行的厄洛替尼联合放疗的结果则显示该方案疗效欠佳，中位生存期仅7.3个月，可能与该试验对象几乎均为腺癌且患者肿瘤分期较晚有关。

总体来说，单纯放疗联合靶向治疗的全身毒副作用较小，疗效满意，对于不能耐受同步化疗的晚期食管癌患者不失是一种较好的选择。我们期待有大样本的临床试验进一步研究。

4　小结

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，预后差，目前主要以手术和放疗为主，化疗为辅的治疗方式，但该综合治疗模式仍不能显著改善患者的远期预后。随着近些年分子靶向治疗的发展，以及其在头颈部及结直肠肿瘤联合放疗的疗效的肯定，靶向药物在食管癌治疗上也受到越来多关注，就目前II期的小样本研究结果来看，分子靶向治疗在食管癌的术前新辅助及同步放化疗或联合单纯放疗等多方面均有较好的前景，值得III期试验进一步评估和证实。

但在诸多临床研究中，我们仍存在很多疑问及思考，如靶向药物及同期化疗方案的选择，放疗的最优计划，鳞癌与腺癌治疗疗效的异同， 能否纳入EGFR表达的检测来评估疗效及预后，以更好实现个体化治疗等等，我们期待更多的大样本的前瞻性随机对照研究不断探索靶向治疗联合放疗在食管癌中的应用，造福肿瘤患者。

参考文献

[1]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2016,25(1):1-8.

[2]杨原源,郝大选,王建华.中国食管癌非手术治疗研究进展[J].肿瘤基础与临床,2014,27(6):542-545.

[3]Bonner JA,Harari PM,Giralt J,et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med,2006,354(6):567-578.

[4]Jacob J,Belin L,Pierga JY,et al.Concurrent administration of trastuzumab with locoregional breast radiotherapy:long-term results of aprospective study[J].Breast Cancer Res Treat,2014,148(2):345-353.

[5]Robb WB,Messager M,Dahan L,et al.Patterns of recurrence in early-stage oesophageal cancer after chemoradiotherapy and surgery compared with surgery alone[J].Br J Surg,2016,103(1):117-125.

[6]Sjoquist KM,Burmeister BH,Smithers BM,et al.Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma:an updated meta-analysis [J].Lancet Oncol,2011,12(7):681-692．

[7]Ruhstaller T,Pless M,Dietrich D,et al.Cetuximab in combination with chemoradiotherapy before surgery in patients with resectable，locally advanced esophageal carcinoma:a prospective，multicenter phase IB/II Trial(SAKK75/06)[J].J Clin Oncol,2011,29(6):626-631．

[8]De Vita F,Orditura M,Martinelli E,et al.A multicenter phase II study of induction chemotherapy with FOLFOX-4 and cetuximab followed by radiation and cetuximab in locally advanced oesophageal cancer[J].Br J Cancer,2011,104(3):427-432.

[9]Rodriguez CP,Adelstein DJ,Rice TW,et al.A phaseⅡ study of perioperative concurrent chemotherapy,gefitinib,and hyperfractionated radiation followed by maintenance gefitinib in locoregionally advanced esophagus and gastroesophageal junction cancer[J].J Thorac Oncol,2010,5(2):229-235.

[10] Lee MS,Mamon HJ,Hong TS,et al.Preoperative cetuximab,irinotecan,cisplatin,and radiation therapy for patients with locally advanced esophageal cancer[J].Oncologist,2013,18(3):281-287.

[11] 唐烽,唐胜军,郭小龙,等.外科治疗在胸段食管鳞癌高龄患者中的应用[J].安徽医药,2015,19(4):739-741.

[12] Ramos-Suzarte M，Lorenzo-Luaces P，Lazo NG，et al.Treatment of malignant，nonresectable，epithelial origin esophageal tumors with the humanized anti-epidermal growth factor antibody nimotuzumab combined with radiation therapy and chemotherapy[J].Cancer Biol Ther，2012，13(8):600-605.

[13] 宋轶鹏,马金波,陈尔成,等.尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部进展期食管癌疗效观察[J].肿瘤研究与临床,2012,24(10):704-706.

[14] Chen YS,Wu XY,Bu SS,et al.Promising outcomes of definitive chemoradiation and cetuximab for patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer Sci，2012，103(11)：1979-1984.

[15] Meng X,Wang J,Sun XD,et al.Cetuximab in combination with chemoradiotherapy in Chinese patients with non-resectable，locally advanced esophageal squamous cell carcinoma：a prospective，multicenter phaseⅡtrail[J].Radiother Oncol,2013,109(2)：275-280.

[16] Li G,Hu W,Wang J,et al.PhaseⅡ study of concurrent chemoradiation in combination with erlotinib for locally advanced esophageal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010，78(5):1407-1412.

[17] Crosby T,Hurt CN,Falk S,et al.Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer(SCOPE1):a multicentre，phase2/3 randomised trial[J]．Lancet Oncol,2013,14(7):627-637．

[18] Glynne-Jones R,Mawdsley S,Harrison M,et al.Cetuximab and chemoradiation for rectal cancer is the water getting muddy?[J]．Acta Oncol,2010,49(3):278-286.

[19] 师颖瑞,王晖,杨敬儒,等.食管癌后程超分割调强适形放疗及联用尼妥珠单抗的研究[J].肿瘤研究与临床,2014,26(8):514-517.

[20] Chen ZM,Xue Q,Chen XJ,et al.Short-term efficacy and toxicity of Nimotuzumab combined with simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy for locally advanced esophageal cancer[J].Chinese Medical Journal,2016,96(8):640-642.

[21] Guo JH,Chen MQ,Chen C,et a1.Efficacy and toxicity of nimotuzumab combined with radiotherapy in elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma [J].Mol Clin Oncol,2015,3(5):1135-1138.

[22] Zhai Y,Hui Z,Wang J,et a1.Concurrent erlotinib and radiotherapy for chemoradiother-apy intolerant esophageal squamous cell carcinoma patients:results of a pilot study [J].Dis Esophagus,2013,26(5):503-509.

[23] Zhang XB,Xie CY,Li WF,et al.Phase II study of radiotherapy plus erlotinib for elder patients with esophageal carcinoma[J].Chinese Medical Journal,2012,92(23):1615-1617.

[24] 张军，张钰佳，王亚萍,等.放疗联合靶向药物治疗食管癌患者的疗效[J].中国老年学杂志,2013,33(23):5821-5822.

[25] Iyer R,Chhatrala R,Shefter T，et a1．Erlotinib and radiation therapy for elderly patients with esophageal cancer-clinical and correlative results from a prospective multicenter phase 2 trial[J].Oncology,2013,85(1):53-58.

通信作者：杨林,女,教授,硕士生导师,研究方向：食管癌等肿瘤放射治疗，E-mail:yanglin_ah@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.001

(收稿日期：2016-03-21，修回日期：2016-05-09)

Research progress of radiotherapy combined targeted drug in treatment of esophageal cancer

YIN Ying,YANG Lin

(DepartmentofRadiotherapy，FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022，China)

Abstract:In China,esophageal cancer is the fourth most common cause of cancer death,which has a serious threat to human health.Surgery is the cornerstone in treatment for esophageal cancer,and chemoradiotherapy is the standard treatment for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who are unsuitable for surgery.However,prognosis for these patients remains poor.Thus,there is a necessity to integrate more effective novel drugs into the multimodal treatment.A benefit of targeted therapy has been shown in head and neck cancer in combination with radiotherapy.This review focuses on the safety and efficacy of targeted drug in the treatment of esophageal cancer,and points out that targeted drug combined with radiation therapy displays a good tolerance and a satisfactory short-term effect.Further clinical trial of targeted drug plus radiation for patients with esophageal cancer needs to be carried out.

Key words:Esophageal Neoplasms；Chemoradiotherapy；Molecular Targeted Therapy