妊娠及围产期卵巢上皮性癌3例分析及文献回顾

韩超　孔为民　刘婷婷

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京　100006

妊娠及围产期卵巢上皮性癌3例分析及文献回顾

韩超孔为民#刘婷婷

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

妊娠及围产期上皮性卵巢癌（EOC）是威胁母婴健康的恶性疾病之一，发生率低，早期诊断困难，且对生命及家庭生活会产生巨大的影响。本文通过详尽分析3例妊娠及围产期上皮性卵巢癌病例的诊断、治疗经过及结局，并回顾相关文献报道，以提出对该病的治疗建议。通过病例分析及文献回顾发现妊娠合并EOC早期诊断困难，肿瘤标志物及B超诊断价值有限。一旦诊断，是否继续妊娠以及手术化疗的治疗方案要根据患者及其家庭情况多方面考量，充分沟通，每个患者均应获得个体化治疗方案。目前预后尚存在不确定性。

妊娠；上皮性卵巢癌；肿瘤细胞减灭术

Oncol Prog，2016，14（7）

妊娠合并卵巢恶性肿瘤是较少见的，占妊娠女性的0.1%～0.2%［1-2］，而卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占妊娠期卵巢恶性肿瘤的25%～50%［3-4］。随着社会的发展，妊娠合并卵巢上皮性癌的发生率有上升趋势。围产期卵巢癌多为妊娠卵巢癌的延续，故与妊娠卵巢癌共同讨论。妊娠及围产期发生卵巢上皮性癌的母胎结局对其及家庭都会造成较大的影响，对于医生及患者的决策也是极大的考验，故应引起重视。本文为首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科近期3例妊娠及围产期合并卵巢上皮性癌患者的病历分析，结合相关文献做回顾复习，以提供一定的临床参考。

1　临床资料

病例1：患者32岁，G1P1，于2013年12月14日孕37周，胎膜早破，引产自娩一女活婴，产后20 d因腹胀发现大量腹腔积液，于2014年1月3日入院，入院时查CA125＞600 μ/ml，CA199为49.13 μ/ml；CT提示：盆腔大量积液，网膜饼状，网膜肠管间及后腹膜数枚大小不等结节，较大者约2.4 cm×2.0 cm，左卵巢实性肿物3 cm×2.7 cm×2.4 cm。2014年1月10日行开腹探查术，术中见左侧卵巢实性肿物，右附件无异常。冰冻病理提示：低分化恶性肿瘤。因患者大量胸腔腹腔积液且处于产褥期，一般情况不能耐受完整肿瘤减灭手术，故仅切除左附件、部分大网膜及膀胱直肠浆膜面病灶。术后病理及免疫组化考虑为左卵巢浆液性乳头状腺癌，中分化，可见砂粒体结构。患者于2014年1月20日及2月13日给予TC方案（紫杉醇+卡铂）化疗2个疗程后，于2月18日二次开腹行卵巢肿瘤细胞减灭术，术后病理提示为右卵巢浆液性腺癌，阑尾见癌转移，腹主动脉旁及盆腔淋巴结均阴性，手术顺利。术后继续给予TC方案化疗6个疗程，且在化疗完成4个疗程后，肿瘤标志物降至正常，末次化疗时间为2014年7月9日。后门诊随访，于2015年3月23日复查PET-CT提示腹膜多发转移灶，CA125为89.2 μ/ml，CA199为38.09 μ/ml；再次给予TC方案化疗5个疗程，化疗至第3疗程后肿瘤标志物正常，末次化疗时间为2015年6月29日。2016年1月6日再次因复发，肿瘤标志物异常（CA125为949.2 μ/ml，CA199为36.9 μ/ml）入院化疗，TC方案化疗2个疗程后，因紫杉醇心脏不良反应，心动过速，改为PAC（顺铂+环磷酰胺+吡柔比星）方案化疗，2个疗程后出现重度骨髓抑制，血小板最低达7×109/L，再次改为奈达铂+环磷酰胺+吡柔比星化疗，末次化疗时间为2016年5月30日，肿瘤标志物降至正常，目前随访。

病例2：患者29岁，G0P0，其姑为卵巢癌患者，术后化疗后尚随访中。患者于孕12周常规产前检查B超发现左附件囊实性肿物5.8 cm×6.4 cm×5.3 cm，CA125＞600μ/ml；孕16周复查B超左附件囊实性肿物直径为6.6 cm×5.8 cm×4.7 cm，CA125＞600 μ/ml。2015年2月12日妇科行开腹探查、左附件切除及部分大网膜切除术，术后病理提示：左卵巢浆液性囊腺癌，中低分化。于2015年2月28日给予TC方案化疗一个疗程，3月3日患者决定放弃妊娠，行中引术，顺利。3月26日行开腹卵巢肿瘤细胞减灭术，手术极困难，盆腹腔粘连严重，肿瘤切除不满意。术后病理提示切除病灶均见癌转移，各组盆腔及腹主动脉旁淋巴结均见癌转移。术后给予常规TC方案化疗7个疗程，术后化疗第6次，肿瘤标志物降至正常。末次化疗时间为2015年9月14日。门诊随诊，2016年2月5日PET-CT提示肝多发转移灶，肠表面、腹膜后、腹主动脉旁、小网膜囊、胃大弯、脾胃间、肠系膜及右髂血管旁多发转移灶，CA125为483.6 μ/ml，给予托泊替康周疗1次后，因肠梗阻住院，未进一步治疗，患者死于多脏器衰竭。

病例3：患者40岁，G3P2。患者于2015年4月15日因孕32周，盆腔肿物，大量腹腔积液，在促胎肺成熟后，行剖宫产+卵巢肿瘤细胞减灭术，手术困难，冰冻病理提示为右卵巢浆液性腺癌；手术肿瘤切除不满意，术后病理提示为双卵巢中低分化腺癌，双宫旁、子宫浆膜、子宫肌壁见脉管癌栓，切除大网膜、结肠脂肪垂、升结肠肿物均见癌转移。术后于2015年4月24日始行TC方案化疗6个疗程后，肿瘤标志物下降不满意（CA125为41.3 μ/ml，CA199为36.6 μ/ ml），PET-CT提示肝被膜增厚，肠管脾曲可见肿瘤病灶，给予盐酸托泊替康化疗一个疗程，因重度骨髓抑制改为盐酸托泊替康周疗一个疗程后，肿瘤标志物正常，最后化疗时间为2015年11月6日。2016年2月因肿瘤标志物升高（CA125为38.9 μ/ml，CA199为47.6 μ/ml），PET-CT提示肝被膜肠管间病灶直径约2 cm，考虑手术困难，改为白蛋白紫杉醇+贝伐单抗治疗，一个疗程后肿瘤标志物正常，现巩固化疗中。患者查BRCA1基因突变阳性。该患者母亲在患者化疗期间发现为直肠黑色素瘤，已手术，未化疗。

2　文献复习及讨论

妊娠合并卵巢上皮性癌较为少见，其病因目前并不确定，可能与多种因素有关。妊娠期的多种生理变化，包括内分泌及免疫改变，多种生长激素的增加无疑会对卵巢癌的发展产生不可预知的作用，通常使疾病发展迅速，且妊娠多为年轻女性，对其并发卵巢恶性肿瘤警惕不足，妊娠期间子宫增大，遮挡卵巢，通常B超诊断较困难，同时患者因胎儿原因，不能进行CT等相关检查。CA125等肿瘤标志物对于EOC的诊断有重要的辅助作用，但妊娠期间，绒毛、羊水、蜕膜等均含有较多CA125成分，研究显示，CA125在孕早期和产后会有生理性升高，且波动较大，认为这是由于绒毛的分泌功能造成的［5］，而在妊娠中期和妊娠晚期，CA125在母体血清中较低而在羊水中较高［6］，故在妊娠早期诊断中CA125不能起到与非妊娠女性相同的作用。且目前在产前检查中，肿瘤标志物不作为常规检测项目，相关研究少，没有相应的提起警惕的临界值，故妊娠合并卵巢癌的早期诊断是困难的。本组病例1和病例3均定期产前检查，但最终因腹胀、大量腹腔积液才发现本病。病例2因强烈生育愿望，观察随访至妊娠中期手术，病情发展迅速，最终肿瘤细胞减灭术时切除标本均见癌组织。

妊娠期间卵巢癌的处理是对相对独立而又相互影响制约的母亲、胎儿及恶性肿瘤三者做综合考虑后的决定及结局。关于妊娠合并EOC的综合研究因病例数量有限及结局的多样性而相对较少，近期一项对妊娠合并卵巢上皮性癌的病例系统回顾研究对105例入组病例进行分析，给我们提供了相对完善的数据资料。该文献显示，妊娠合并卵巢上皮性癌的中位年龄为31岁，其中超过40岁者占12.6%，初产妇占52.9%，病理类型为浆液性癌占47.6%［7］。本组3例病例均为卵巢浆液性癌，且患者均未超过40岁，2例为初产妇。

EOC产妇的妊娠结局与发现时的妊娠时期和组织类型有高度相关性。随着产前B超的广泛应用，大约有一半（45.3%）病例是在妊娠早期发现的，以致于是否继续妊娠难以决断。病例2患者即为孕早期B超发现卵巢囊实性肿物，拟保守手术后期待治疗，但最终放弃胎儿。

针对卵巢癌的治疗方式仍然是手术和化疗。非妊娠女性卵巢癌的标准手术为卵巢肿瘤分期术或减灭术，手术时机是在发现卵巢恶性肿瘤后没有手术绝对禁忌的情况下尽早手术。理论上妊娠期卵巢癌患者与非妊娠期女性手术指征、时机和范围是相同的。但对于妊娠期的卵巢癌患者，手术时机的选择和手术方式必须根据患者情况个体化分析。

目前普遍认为首次手术在妊娠中期完成的，多仅行单侧或双侧卵巢切除，同时保胎治疗。大部分研究认为妊娠中期进行开腹或腹腔镜手术都是安全的［8］。确定诊断后，期待至胎儿可存活，可行剖宫产终止妊娠并同时行肿瘤细胞减灭术或分期术，也可在产后实施二次手术（与第一次手术间隔6～8周）。妊娠期手术的明显局限在于子宫直肠陷凹处的病灶切除和系统的淋巴结切除。理论上应在确定卵巢癌后及时行最佳肿瘤细胞减灭术，但完整的手术在妊娠期是很困难的，且会使胎儿发生危险。更应该注意的是，妊娠会造成组织水肿、血流动力学改变、盆腔脏器充血、输尿管积水和解剖位置的改变，故该手术应由经验丰富的妇科肿瘤医生进行。另外，妊娠相关的常见病，如子痫前期、凝血功能障碍、妊娠期糖尿病、妊娠期胆汁淤积症和免疫抑制等，都会对手术及围术期处理造成困扰［9］。病例3患者因孕晚期，大量腹腔积液，严重低蛋白血症，同时行剖宫产手术，盆腹腔肿瘤病灶广泛种植，不能耐受满意肿瘤细胞减灭术。病例1患者产褥期，大量胸腔腹腔积液，一次手术完成困难，切除原发灶后，化疗后再次行满意的肿瘤细胞减灭术。

在确诊为EOC并行原发灶切除术后，妊娠期的化疗可以作为延长妊娠的一种措施，尽管化疗也会给胎儿带来风险，如流产、畸形、小于胎龄儿和死产。小于胎龄儿在合并恶性肿瘤患者中发生风险为26%，而正常妊娠女性为4%～8%［10］。化疗药物的选择主要是紫杉醇+卡铂。铂类药物可通过胎盘，但大部分文献认为铂类化合物在妊娠期使用是安全的，但有新生儿发生严重耳毒性的报道［11］。而紫杉醇是不通过胎盘的［12］。关于妊娠期化疗药物用量的一些研究显示，由于妊娠的生理变化，如水钠潴留，导致化疗药物的吸收降低，清除增加，药物峰值下降，存在注射剂量不足的可能，另一方面，也延长了药物的半衰期，特别是亲水性药物，目前并没有证据显示需调整妊娠期化疗药物的剂量，认为仍应与非妊娠期卵巢癌患者用药量相同［13］。病例2在切除原发病灶后给予TC方案化疗，但患者最终放弃了继续妊娠。

文献认为，EOC合并妊娠病例总的存活情况较非妊娠者好，因为其中Ⅰ期病例占63.8%［7］，这与我们临床观察情况略有不符。影响孕妇生存情况的因素包括确诊肿瘤的孕周、组织学类型、分期和妊娠期严重事件的发生等［7］。另外，卵巢肿瘤细胞减灭术是否满意，也是直接影响患者预后的重要因素。病例1患者产后一般情况较差，不能耐受完整手术，在切除肿瘤原发灶后给予间期化疗后再次行肿瘤细胞减灭术，且手术满意，化疗后半年第一次复发。病例2及病例3均为不满意的肿瘤细胞减灭术，术后化疗后3个月肿瘤标志物再次上升，考虑肿瘤未控。对于化疗药物是否存在原发耐药也应作为进一步研究考虑的因素之一。

对于妊娠患者与卵巢恶性肿瘤相关的家族史也应引起临床医生的重视，以上3例患者中，2例患者有腺癌家族史。1例患者进行了基因检测，发现其BRCA1基因突变。

由此可见，对于妊娠合并EOC的早期诊断目前是相对困难的，如发现疑似病例应尽早进行肿瘤标志物和MRI的检查，对于孕期肿瘤标志物警惕范围需更多的研究来提供参考数据。妊娠合并EOC的治疗和结局，除了医学科学进展外，还有许多复杂的社会家庭因素，包括：家庭和母亲对新生儿的期盼程度，宗教信仰，对恶性疾病的心理及经济承受能力等。另外对于EOC终止妊娠的时机及胎儿结局的选择需医生、患者和家人充分沟通决定。全面肿瘤分期术或减灭术时机的选择，以及妊娠过程中化疗安全性、有效性及新生儿生存情况、新生儿生长预后等情况都需要更多的病例及样本研究。

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Epithelial ovarian cancer during pregnancy and perinatal period:analysis of 3 cases and literature review

HAN Chao KONG Wei-min#LIU Ting-ting
Department of Gynecologic Oncology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100006，China

Epithelial ovarian cancer（EOC）in pregnancy and prenatal period is a malignant disease that threatens the health of mothers and the newborn，with low incidence，and the early diagnosis is difficult，which may bring excessive burden to the patients and the whole family.In this review，3 cases of EOC in pregnancy and perinatal period were analyzed for diagnosis，treatment and outcome，to establish treatment recommendations on the basis of literature review.After case analysis and literature review，it was found that the early diagnosis of EOC combined with pregnancy is difficult，while the diagnostic value of tumor markers and ultrasonography is limited.The decision of continuing pregnancy and the following surgery and chemotherapy or not should be based on the overall consideration and understanding of patients' and family's conditions，to provide individual therapy for each patient.While now the prognosis is still uncertain.

pregnancy；epithelial ovarian cancer；cytoreductive surgery

R737.31

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.29

2016-05-30）

（corresponding author），邮箱：kwm1967@sohu.com