格列美脲对胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者胰岛素敏感性的影响



格列美脲对胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者胰岛素敏感性的影响

李淑华, 刘月芬

(河南省濮阳市油田总医院 药剂科, 河南 濮阳, 457001)

关键词:2型糖尿病; 胰岛素; 格列美脲; 胰岛素抵抗

糖尿病是一组因胰岛素分泌缺陷或作用缺陷导致糖、脂肪和蛋白质代谢异常，以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病[1]。2型糖尿病(T2DM)作为糖尿病主要类型(占90%～95%)，主要与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足相关[2]。目前，胰岛素注射联合非促泌剂能有效控制血糖，但患者β细胞胰岛分泌功能会随着病程进展逐渐减退，且大剂量胰岛素使用也存在增加低血糖、体质量的风险[3]。磺脲类药物属于促胰岛素分泌制剂，其中格列美脲为第三代磺脲类药物，其胰外改善胰岛素抵抗作用更明显[4]。本研究前瞻性观察格列美脲联合治疗胰岛素控制不佳的T2DM患者的疗效和安全性，以及对患者胰岛素敏感性的影响，现报告如下。

1资料与方法

选取2012年6月-2014年6月濮阳市油田总医院门诊或住院的T2DM患者74例为研究对象，均符合美国糖尿病协会(ADA)《糖尿病标准化诊疗指南(2010)》[5]中T2DM诊断标准。其中男45例，女29例；年龄(55.4±6.9)岁；体质量指数(26.4±2.8) kg/m2。入组标准: ① 年龄≥18岁，糖尿病病程≥5年; ② 入组前3个月或以上应用胰岛素联合非促泌剂治疗方案不变; ③ 血糖控制不佳，糖化血红蛋白HbA1C>8.0%。排除标准: ① 型糖尿病，或合并糖尿病酮症酸中毒等糖尿病相关急性发病; ② 合并严重感染，或心脏、肝(丙氨酸氨基转移酶>正常上限2倍)、肾(血肌酐≥133 μmol/L)等脏器或血液系统严重疾病; ③ 妊娠、哺乳期; ④ 入组前已合并使用磺脲类药物，或存在用药禁忌证。按数字表法随机分为观察组和对照组，每组37例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。患者均签署知情同意书，自愿配合治疗和相关检查。

对照组维持或增加原胰岛素剂量，胰岛素包括诺和灵R 3次/d或诺和灵30R 2次/d, 餐前30 min皮下注射。观察组在原有治疗方案基础上加服格列美脲(赛诺菲安万特制药有限公司)，早餐前口服，初始剂量为2 mg/d, 若2周后患者FBG仍>7.0 mmol/L且无低血糖，则增加格列美脲剂量，最大剂量为4 mg/d; 若FBG>3.4～7.0 mmol/L, 则维持初始剂量；若FBG≤3.4或患者出现明显低血糖，则减少药物剂量直至患者退出试验。2组血糖控制目标值：FPG≤7.0 mmol/L, HbA1C(%)≤6.5%, 根据实际血糖控制水平调整胰岛素剂量。此外，治疗期间2组仍坚持饮食、运动等非药物治疗干预。

分别于治疗前、治疗后12和24周检测患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、HbA1C(%)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)；记录治疗前和治疗后胰岛素日剂量，测定脂联素、血浆胰岛素(Fin)和C肽，稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。此外，治疗期间观察2组用药不良反应，其中低血糖定义为FPG≤3.9 mmol/L, 严重低血糖定义为FPG<2.8 mmol/L。

2结果

2.12组治疗前后血糖、血脂相关指标变化

2组治疗前FPG、2 h PG，HbA1C、TG和TC差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组FPG、2h PG、HbA1C和TG均较治疗前下降(P<0.05或P<0.01); 12周时观察组HbA1C、24周时FPG和HbA1C水平均低于对照组(P<0.01)。以FPG≤7.0 mmol/L，HbA1C(%)≤6.5%界定达标范围，12周时，观察组和对照组分别24例(64.9%)、15例(40.5%), 24周时2组分别为32例(86.5%)和23例(62.2%)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后胰岛素敏感相关指标变化

2组治疗前胰岛素用量、脂联素、空腹C肽水平和HOMA-IR差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24周胰岛素用量观察组下降，对照组上升(P<0.05或P<0.01); 对照组空腹C肽水平、HOMA-IR和HOMA-β与治疗前相比无明显差异(P>0.05), 观察组HOMA-IR降低，HOMA-β升高(P<0.05或P<0.01), 与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

组别时间FPG/(mmol/L)2hpg/(mmol/L)HbA1C/%TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)观察组治疗前9.1±2.015.4±3.99.5±1.63.2±1.26.2±1.5治疗后12周7.8±1.9**11.0±2.8**7.7±1.5**##2.3±1.1**5.8±1.7治疗后24周6.4±1.1*##8.7±1.9*##6.8±0.9**##2.2±0.9*5.7±1.6对照组治疗前9.0±2.715.1±4.19.6±1.53.3±1.46.2±1.7治疗后12周8.5±1.111.4±3.0**8.6±1.4**2.6±1.0*5.9±1.9治疗后24周7.9±1.0*10.0±2.1*7.9±1.1**2.4±0.8*5.8±2.0

与治疗前比较, *P<0.05, **P<0.01; 与对照组比较, ##P<0.01。

组别时间胰岛素用量/(U/d)脂联素/(ng/mL)空腹C肽/(ng/mL)HOMA-IRHOMA-β观察组治疗前59.4±12.94.6±1.11.9±0.23.3±0.756.1±7.2治疗后24周38.9±10.2**6.7±1.2**1.7±0.22.6±0.7**##85.8±11.2**##对照组治疗前60.5±13.14.7±0.91.8±0.23.2±0.853.5±8.9治疗后24周76.0±18.5*4.8±1.31.8±0.33.1±0.656.2±9.1

与治疗前比较, *P<0.05, **P<0.01; 与对照组比较, ##P<0.01。

2.32组不良反应

用药期间, 13例患者(17.6%)共计出现25次低血糖反应，其中对照组和观察组分别有3例和1例为严重低血糖，表现头晕、心悸、出汗，少量饮食或休息后缓解。

3讨论

糖尿病患者长期高血糖状态可导致多系统、多脏器进行性损伤[6]。T2DM患者普遍存在胰岛素抵抗，晚期强化治疗仅能发挥调控血糖的作用[7]。格列美脲是第三代磺脲类药物，与β细胞膜上的磺脲类受体65 kDa亚单位结合，刺激胰岛素早期相释放。此外，其通过提高葡萄糖转运蛋白4在细胞膜上的表达，增强胰岛素介导葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗[8-9]。临床研究[10]亦证实，格列美脲能降低HbA1C，水平，联合预混胰岛素能持续安全地控制血糖。

本研究结果显示，对于胰岛素控制不佳的T2DM患者加用格列美脲后，其FPG、2 h PG和HbA1C均得到有效控制，治疗12周和24周后较继续增加胰岛素用量患者降低更为显著，且血糖控制达标率更佳，提示联合应用格列美脲对患者血糖控制效果更好，与相关研究报道一致[11]。同时，观察组HOMA-β和HOMA-IR均得到改善，空腹C肽变化差异不显著，进一步证实格列美脲降血糖主要通过胰岛素增敏作用。

低血糖是T2DM血糖控制达标主要障碍，胰岛素、磺脲类促泌剂及高血糖素样肽-1激动剂，患者常表现为交感神经兴奋和中枢神经症状[12]。本研究用药期间, 13例患者共计出现25次低血糖反应，其中对照组3例、观察组1例严重低血糖，经及时补充葡萄糖和含糖食物后缓解。

参考文献

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基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11524083)

收稿日期:2015-11-25

中图分类号:R 587.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-146-02

DOI:10.7619/jcmp.201603052