增加骨密度的海参氨糖功能食品开发

段茂宏 吕艳羽 乔 坤

威海特伦斯生物工程有限公司

增加骨密度的海参氨糖功能食品开发

段茂宏 吕艳羽 乔 坤

威海特伦斯生物工程有限公司

本项目以中医“肾主骨”和“治肾亦即治骨”的理论为指导，以“肾主骨”为重点，以肾的盛衰为主线，采用以传统中医与现代医学相结合的理论，采用以健肾入手的组分搭配，特别是以海参、海带为原料，采用复合超声自溶水解与乳化剪切和超滤膜萃取有机结合的技术，将获得的小分子海参复合水解产物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽，研究开发制成增加骨密度的海参氨糖功能食品，其主要技术指标：灰白色粉末≥100目、钙≥23.8%、盐酸氨基葡萄糖≥37.5g/100g、分子量≤1000Dalton、水分≤5%，是一种具有增加骨密度的海参氨糖制剂。

海参与海带；复合超声自溶水解技术；乳化与水解工艺；海参复合水解产物；海参氨糖制剂

一、国内外研究综述

增加骨密度与有效防治骨质疏松症已经成为人们广泛关注的重要课题，骨密度是骨质量的一个重要标志，而骨架结构则是决定骨质量的另一重要因素。这两个因素结合起来，共同保证了骨的质量。人一生的骨量和骨骼强度大部分是在儿童少年期形成的，20岁前是骨的生长积累期，对人生后期的骨骼健康非常重要。而30岁后，骨质开始出现丢失，骨密度逐年下降，到一定程度就会导致骨质疏松、骨折及相关疾病。

世界各国正逐渐重视骨关节疾患对人体的危害， 骨质疏松就是其中最重要的疾病之一。 在过去的40多年间，人们对骨质疏松的认识已有了一些提高： 骨质疏松不是简单的缺钙， 而是一种骨骼质与量的病变，表现为骨矿物含量减少、骨骼微细结构破坏、骨折危险性增大的骨骼系统疾病。2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。我国新颁布的保健食品27种功能取消了“改善骨质疏松”，取而代之的是“增加骨密度”功能。2005年2月6日国家食品药品监督管理局公布的关于《保健食品注册申报资料项目要求》等再次征求意见，确认仍然沿用“增加骨密度”功能。

国内外现实生活中人们常会选择通过补钙来提高骨密度，实际上单纯补钙并不像很多人认为的那样能起到强壮骨骼的作用，甚至会适得其反。目前有采用同时补充钙与胶原蛋白的方法，有以调理气血为主，辅以补充钙、磷、镁骨胶原并强化肌体吸收功能的方法，但是效果不理想，而且副作用大，故难于推广。我国中医理论认为：肾主骨生髓，通于脑，肾主纳气，肾气盛，则骨骼健壮，神气充足。鉴于此，我们以“肾主骨”与现代医学理论相结合开发了增加骨密度的保健制剂，专利名称为《一种增加骨密度的海参氨糖制剂及其生产方法》，得到了国内多家科研院所大力支持。以海参温肾壮骨、强身健骨、肾骨同补，使人体摄取既有钙作为补充骨的基本构成物质，又有硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐酸盐及肾骨同补的提取物来促进钙质被骨骼更好地吸收利用、阻断钙质的流失，增加骨的韧性。各成分协同作用，从而达到促进钙质吸收、增加骨密度的作用。具体实施是以中医“肾主骨”理论为指导，以肾的盛衰为主线，采用现代生物技术提取的海参海带水解产物与营养保健组分有机结合，优化拓展各组分增加骨密度的功效，同时利用胶囊剂型特点，研究制成一种易于人体吸收、食用与携带方便的具有增加骨密度功能的海参氨糖制剂。

二、主要研究开发内容

我单位多年来一直从事海参、海带、鱼油等保健功能食品研究开发，先后开发经营了海参液、海参玛咖嘴嚼片、鱼油软胶囊、虫草胶囊、蓝莓咀嚼片等，本项目产品已申报国家发明专利。在海参产业发展方面，我们通过研究调查发现，我市乃至我国的大多海参、海带加工企业仍以普通技术与产品自居，很少有开发以海参、海带为原料的保健功能食品，而且在已有的海参保健功能食品中大多为增强免疫功能食品，但是海参的补肾健肾作用对钙、磷代谢的调节功能直接影响着骨代谢，对改善骨质疏松和增加骨密度有着根本作用；要讲含钙和补钙，那么海带的钙含量是牛奶的10倍，海带素有“天然微量元素宝库”之称。对如此好的海参和海带产品，如此宝贵的海产资源，在食用方面至今尚未得到很好开发利用，以海参、海带复合生产增加骨密度的功能食品尚属国内空白，且有待于开发一种天然、高效、方便、安全、口感好、易于吸收、没有任何化学添加的增加骨密度功能的海洋健康食品。为解决此问题，我们做了大量实验研究，在已有理论与实践的技术基础上，我们确定了如下主要研究内容：

(一)海参与海带复合水解产物的高效价、高产率和低成本的综合提取技术研究

1、海参与海带原料生物特性及其相关理化功能因子的分析；

2、新鲜海参与海带自身酶反应条件与超声降解技术方法的研究；

3. 实验研究新鲜海参与海带复合自溶酶水解与乳化剪切有机结合工艺的最佳工艺条件；

4、新型膜分离技术(超滤)、现代高效辅助萃取技术(超声波、乳化剪切)用于海参与海带小分子水解产物的综合提取、分离技术工艺优化分析。

5、海参、海带水解产物功效成分与标志性成分的定性定量试验研究；

(二)以高质高效制备增加骨密度功能产品为目标，研究建立生产条件下多手段集成性制备技术和方案

1、产品剂型与海参海带水解产物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等组分配方的实验确定研究；

2、进行产品生产技术工艺、设备与总体技术方案的实验研究

3、产品功效成分与标志性成分的定性定量试验，产品理化指标检验分析、测定方法的优化分析研究；

4、进行质量标准相关方面的制定与实验研究；

5、进行有效灭菌的实验研究；

6、进行不加防腐剂和增加保质期的实验研究；

7、进行产品稳定性生产的实验研究；

(三)产品急性毒性实验与功能评价实验研究

1、开展海参、海带食用特性分析评价研究；进行海参、海带食用历史分析评价研究；

2、进行本项目产品安全性毒理学评价(急性毒性试验、蓄积毒性和致突变试验、亚慢性毒性和代谢试验)的研究；

3、依据国家食品药品监督管理局的保健食品检验与评价技术规范，通过动物试验进行本项目产品的增加骨密度功能评价检验，申报保健食品批文。

本项目产品以中医“肾主骨”和“治肾亦即治骨”的理论为指导，以“肾主骨”为重点，以肾的盛衰为主线探讨防治骨质疏松与增加骨密度制剂及其制备方法，“肾主骨”就是中医学中“肾” 的一个重要的生理功能，意思是说，人的肾气充实，则骨质健壮结实，而若肾气虚馁，则会导致骨质的退行性变化，出现退行性骨关节疾病，所以中医临床常以补肾壮骨的方法治疗老年性颈椎病、腰椎骨质增生、膝关节病，很有疗效。肾对钙、 磷代谢具有调节作用，其调节机制是通过肾小管加强对钙的重吸收，并从尿内排出大量的磷，以维持血浆内钙、磷的动态平衡。这种排磷保钙的生理调节功能，可适应骨骼的生长发育和骨损伤修复的需要。当这种调节功能发生障碍时，可因体内钙的大量丢失、骨骼钙的不断减少导致骨质疏松。故肾对钙、磷代谢的调节功能直接影响着骨代谢，从而体现 了与中医“肾主骨”理论的一致性。

中国医学书籍记载“海参，味甘咸性温，入脾、肾经，补益元气，健肾生精。”《纲目拾遗》中也对海参有“生百脉血、治休息痢”的记载。中医理论认为肾为先天之本，脾胃为后天之本，元气为生命之根本，元气为人体生命活动的原动力。元气充，新陈代谢快，生命力自然旺盛。元气足，五脏六腑经络得以濡养畅通，免疫力自然提高；海参还是阴阳双补的佳品，尤适于精血亏损、体质虚弱者进补，人体精血为阳，精血枯阳自虚；阴为阳之根，阴虚阳亦衰；肾主骨，精生髓。骨得髓之充养自然健壮。这也即是千年前的古人就用海参入药治疗骨关节疾病的道理所在。

本项目产品从中医角度讲，海参的补肾健肾作用对钙、磷代谢的调节功能直接影响着骨代谢，对改善骨质疏松和增加骨密度起着根本作用；从营养学的角度看，海参、海带组分中富含多种增加骨密度的活性物质与微量元素，特别是从海参、海带原料中提取的活性物质丰富，这种海参海带水解产物是最具活性、最易吸收、生理功能效价高的一种崭新营养，是富含海参肽、海带多糖、胶原蛋白、硫酸软骨素、高钙和多种微量元素的水解产物，是人体的钙营养补充剂，钙与骨骼代谢有密切关系，是形成骨组织的主要成分，补充钙剂是增加骨密度、治疗骨质疏松症之首要，所述的海参海带水解产物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等组分易于机体吸收，有良好的溶解性和稳定性，各组分配伍科学、互为补充、相得益彰，从而起到改善骨质疏松和增加骨密度作用。

三、研究方法和技术路线

本项目研究的目的是提供一种增加骨密度的海参氨糖制剂及其生产方法，以解决现有技术存在的问题和不足。本项目以中医“肾主骨”和“治肾亦即治骨”的理论为指导，以“肾主骨”为重点，以肾的盛衰为主线，将采用现代生物技术提取的低分子化海参、海带水解产物与营养保健组分有机结合，优化了各组分增加骨密度的保健功效，同时利用胶囊剂型特点，制成一种具有增加骨密度的、易于人体吸收、食用与携带方便的胶囊制剂。

我们采用的主要研究方法：(1)在已有海参加工技术技术基础上，以现代生物技术工程的理论与研究多样化及设计方法为手段相结合，采用由微观进入宏观领域的研究思路确定本项目总体技术方案；(2)寻求实验和经验相结合的方法，认真进行可行性、可靠性分析实验与论证；把握本项目加工新技术与产品开发的新途径和解决关键技术问题；(3)生产工艺设备采取自有自制与应用国内外先进设备相结合的方法，在系统分析、产品设计和工艺研究中全面运用从定性到定量的综合集成方法。

我们采用的技术路线是：在已有技术基础上进一步调研收集资料 →进行配方研究及总体技术方案论证→完善项目技术工艺、质量标准和管理规范的设计和制定→实施完成产业化工程的扩建改造和生产线设备设施配置→进行技术验证及精益培训→进行产品质量验收及完成毒理学与功能学评价试验→申报国家保健食品批文，实现高效制备并完成各项经济技术指标。

本技术研究在总结大量国内外有关文献资料和实践的基础上，通过反复实验研究，确定了一种增加骨密度的海参氨糖制剂的技术方案。所采用的磨浆、降解、过滤、浓缩、冷冻干燥等工艺均为现代食品与医药领域加工技术，较完善的萃取保留了海参、海带营养物质与生物活性；所采用的工艺步骤与方法合理、科学、易于操作。所采用的胶囊剂具有质量稳定、生物利用度高等优点，同时胶囊制剂生产机械化、自动化程度高、产量大、卫生易达标，同时服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，是符合科技现代化要求的剂型。与其他液体制剂相比，更容易被患者接受，比如传统液体剂型多以汤剂为主，服用剂量较大，携带不方便，味道也不易被人接受，而制成硬胶囊，可掩盖内容物的苦、腥等不良异味，且外形光洁美观，食用和携带均很方便；另与片剂和丸剂相比，硬胶囊在胃肠道中崩解较快，显效快、吸收好、生物利用度高，并可防潮、避光，性质稳定，便于保存，延长释放活性物质。

四、项目产品技术开发方案及创新点

本项目产品已申报国家发明专利，其特征在于以海参、海带为原料制成海参海带水解产物，加入氨糖和酪蛋白磷酸肽，经混合，制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁混和均匀，然后装入胶囊、抛光、包装、辐照灭菌制成，各组分的重量百分比为：海参海带水解产物35-65%、氨糖15-35%、酪蛋白磷酸肽5-25%、硬脂酸镁0.1-1%。

本项目产业化的目标采用以健肾入手的组分搭配，特别是以海参、海带为原料，采用复合超声自溶水解与乳化剪切和超滤膜萃取有机结合的技术，将获得的小分子海参复合水解产物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽精制成一种天然、高效、方便、安全、口感好、易于吸收、没有任何化学添加的增加骨密度功能的海洋健康食品。

所述的生产技术方案中的海参海带水解产物是以海参、海带为原料，将海参剖洗除去泥沙、杂物，将海带切成小于2公分小片，再经洗净、绞碎、磨浆、降解、过滤、浓缩、干燥制成，各组分的重量百分比为：海参60-80%、海带20-30%。

所述的主要原料海参为采收的鲜活的海洋刺参，辅料海带为采收的新鲜海带。

所述的绞碎是用组织捣碎机绞碎。

所述的磨浆是将绞碎后的海参、海带送入胶体磨中，加净化水至原料的1～3倍进行磨浆。

所述的生物降解是将磨浆的海参、海带浆液放入反应釜中，加水3～7倍，加热至37～52℃，加入0.1%～1%复合酶，恒温搅拌3～5小时后升温至90℃灭酶。

所述的过滤是将降解处理后的浆液采用超滤膜技术截留分子量段在5000以下。

所述的混合是采用常规方法，将海参海带水解产物加入氨基葡萄糖盐酸盐、酪蛋白磷酸肽混合均匀，混合时间为不少于40 分钟。

所述的制粒、浓缩、干燥、整粒、混合、装胶囊、抛光、包装均采用传统工艺方法。

本项目产品原料组分中的海参自古就被列为补益佳品，富含50多种营养成份，且构成合理、均衡、活性独特。食用海参有助于促进生长发育。海参中的胶原蛋白质、精氨酸、硫酸软骨素、赖氨酸、牛磺酸、钙、磷、铁、硒、锌，是人体发育成长的重要物质，它们直接参与人体的生长发育、免疫调节、伤口愈合、生殖发育等生理活动，在人体能量储备和运转中起着重要作用。 现代医学研究表明，海参体内拥有支持再生的神秘营养物质，这些营养物质能够使人体伤口修复和再生，在医药及药理方面有重要价值，对预防婴幼儿佝偻病，成人的骨质疏松症以及对骨骼异常、畸形，牙质及釉质发育不良都有特殊作用。

本项目产品组分中的海带富含碘、钙、磷、硒等多种人体必需的微量元素，其中钙含量是牛奶的10倍，含磷量比所有的蔬菜都高。海带中含有种类繁多的矿物质及微量元素。每100克干海带中含钙2.25克，磷0.21克，铁0.15克，另外还含有锶，钛，钒，锰，锌，钴，铜等大量的微量元素。

本项目产品组分中的氨糖全称D-氨基葡萄糖，属单糖成份，从蟹虾壳中萃取，是亲水性极强的蛋白多糖的重要组成部分，是形成软骨细胞的重要营养素之一，也是软骨基质和关节液的基本成分，工业提取的氨糖分为D-氨基葡萄糖盐酸盐和D-氨基葡萄糖硫酸盐，广泛用于骨关节疾病的预防和治疗。氨糖不属于普通要领的中西药范畴，是运用尖端技术从海洋生物体中提取的纯天然物质，因此对人体无毒副作用。最新医学研究发现，人体内缺乏氨糖会直接导致各种骨关节疾病的发生，而氨糖流失的过程在人们35岁左右就已经开始了。氨糖不仅控制着人体骨关节的健康，还控制着关节软骨滑膜的代谢平衡。氨糖能为人体大量催生和补充关节滑液，从而不断润滑关节软骨面，减少磨损，使关节部位灵活自如。补充足量的关节滑液，也为关节软骨提供了，足够的物质载体。氨糖通过强烈的刺激软骨细胞，合成人体中的胶原蛋白和透明质酸，不断修复已被磨损的关节软骨，并能够生成新的关节软骨和滑膜，从而恢复关节部位的正常生理功能和无能无力功能。同时，对于长期服用消炎镇痛类药物而造成的关节软骨细胞的损伤，也具有很好的修复作用。氨糖是关节腔内的“清道夫”，不仅能抑制非特异性因子的炎性反应，解除疼痛，而且能消除关节腔内有害酶类，提高关节和机体的免疫力。通过补充氨糖带来免疫力的提高，是消除关节炎症的重要前提。氨基葡萄糖与海参中的硫酸软骨素配合使用，具有促进软骨再生的功效。

本项目产品组分中的酪蛋白磷酸肽是从牛乳酪蛋白中分离提纯得到的富含磷酸丝氨酸的天然活性短肽，其产品分子量不均一，可在小肠内与钙、铁等矿物质形成可溶性络合物，促进人体对钙、铁的吸收。将钙与应用于各类食品中，可提高食品的附加值，提高其应用价值，使其在国内外受到广泛的重视。

本项目产品以中医“肾主骨”和“治肾亦即治骨”的理论为指导，以“肾主骨”为重点，以肾的盛衰为主线探讨防治骨质疏松与增加骨密度制剂及其制备方法，“肾主骨”就是中医学中“肾” 的一个重要的生理功能，意思是说，人的肾气充实，则骨质健壮结实，而若肾气虚馁，则会导致骨质的退行性变化，出现退行性骨关节疾病，所以中医临床常以补肾壮骨的方法治疗老年性颈椎病、腰椎骨质增生、膝关节病，很有疗效。肾对钙、 磷代谢具有调节作用，其调节机制是通过肾小管加强对钙的重吸收，并从尿内排出大量的磷，以维持血浆内钙、磷的动态平衡。这种排磷保钙的生理调节功能，可适应骨骼的生长发育和骨损伤修复的需要。当这种调节功能发生障碍时，可因体内钙的大量丢失、骨骼钙的不断减少导致骨质疏松。故肾对钙、磷代谢的调节功能直接影响着骨代谢，从而体现 了与中医“肾主骨”理论的一致性。

中国医学书籍记载“海参，味甘咸性温，入脾、肾经，补益元气，健肾生精。”《纲目拾遗》中也对海参有“生百脉血、治休息痢”的记载。中医理论认为肾为先天之本，脾胃为后天之本，元气为生命之根本，元气为人体生命活动的原动力。元气充，新陈代谢快，生命力自然旺盛。元气足，五脏六腑经络得以濡养畅通，免疫力自然提高；海参还是阴阳双补的佳品，尤适于精血亏损、体质虚弱者进补，人体精血为阳，精血枯阳自虚；阴为阳之根，阴虚阳亦衰；肾主骨，精生髓。骨得髓之充养自然健壮。这也即是千年前的古人就用海参入药治疗骨关节疾病的道理所在。

本项目产品从中医角度讲，海参的补肾健肾作用对钙、磷代谢的调节功能直接影响着骨代谢，对改善骨质疏松和增加骨密度起着根本作用；从营养学的角度看，海参、海带组分中富含多种增加骨密度的活性物质与微量元素，特别是从海参、海带原料中提取的活性物质丰富，这种海参海带水解产物是最具活性、最易吸收、生理功能效价高的一种崭新营养，是富含海参肽、海带多糖、胶原蛋白、硫酸软骨素、高钙和多种微量元素的水解产物，是人体的钙营养补充剂，钙与骨骼代谢有密切关系，是形成骨组织的主要成分，补充钙剂是增加骨密度、治疗骨质疏松症之首要，所述的海参海带水解产物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等组分易于机体吸收，有良好的溶解性和稳定性，各组分配伍科学、互为补充、相得益彰，从而起到改善骨质疏松和增加骨密度作用。

本项目主要创新点与先进性：1、所采用的海参与海带复合超声自溶水解工艺技术为国内首创；2、所采用的复合自溶酶水解与乳化剪切有机结合的工艺技术提高了可溶性成分的产率，有效保留了原料组分的生物活性，易于人体吸收，实现了鲜海参与海带中营养功效成分的高效价、高产率和低成本的综合提取；3、所采用的海参海带水解产物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽的组分配伍科学，丰富和拓展了海参的营养保健功效；4、所采用超滤膜萃取获得的海参海带水解产物，分子量易控制、产品自身富有绿色属性、生产出来海参肽无苦味、肽分子量小，这些海参寡肽、海带寡糖不需消化直接吸收，具有极强的活性和多样性即重要的生物学功能；5、所采用的以“肾主骨”与现代医学相结合的理论，采用以健肾入手的原料组分搭配，可有效预防骨质疏松与增加骨密度，各组分互为补充、相得益彰，经动物试验表明，具有增加骨密度的保健功效。

五、项目产品市场分析

国内外现实生活中人们常会选择通过补钙来提高骨密度，实际上单纯补钙并不像很多人认为的那样能起到强壮骨骼的作用，甚至会适得其反。

我国新颁布的保健食品27种功能取消了“改善骨质疏松”，取而代之的是“增加骨密度”功能。2005年2月6日国家食品药品监督管理局公布的关于《保健食品注册申报资料项目要求》等再次征求意见，确认仍然沿用“增加骨密度”功能。

骨质疏松与骨质减少是常见的代谢性骨病，是一种全身性的骨骼疾病，其特点是骨质减少，骨组织的细微结构被破坏，使骨的脆性增加，骨折的危险性增加。它可以使除头颅外的任何部位的骨骼发生骨折。据不完全统计，我国60岁以上的老年人骨质疏松症发病率约为59.89%，增加骨密度、有效治疗骨质疏松症已经成为人们广泛关注的重要课题。骨密度是骨质量的一个重要标志，而骨架结构则是决定骨质量的另一重要因素。这两个因素结合起来，共同保证了骨的质量。人一生的骨量和骨骼强度大部分是在儿童少年期形成的，20岁前是骨的生长积累期，对人生后期的骨骼健康非常重要。而30岁后，骨质开始出现丢失，骨密度逐年下降，到一定程度就会导致骨质疏松、骨折及相关疾病。虽然钙在影响骨量的变化中有重要作用，但单纯补钙不仅不能有效促进骨骼健康，过量的补钙反而可能会引起心肌及血管钙化，肾结石，高钙血症或其它代谢紊乱等问题。目前有采用同时补充钙与胶原蛋白的方法，有充分研究人体气血运行对骨密度的影响，以调理气血为主，辅以补充钙、磷、镁骨胶原并强化肌体吸收功能，形成完整的调理机制的方法，但是效果不理想，不能标本兼顾弊端重重，而且有的副作用大。

我国中医理论认为：肾主骨生髓，通于脑，肾主纳气，肾气盛，则骨骼健壮，神气充足。“肾为先天之本，肾衰则百病生”，因此，骨质疏松症等骨科疾病，大多与中老年肾衰精亏有关，中医药治疗上多以补肾为主要治疗原则，所谓壮骨先补肾。所以科学的方法是采用温肾壮骨、强身健骨、补骨先补肾、肾骨同补的组方理念，使人体摄取既有碳酸钙作为补充骨的基本构成物质，又有硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐酸盐及肾骨同补的提取物来促进钙质被骨骼更好地吸收利用、阻断钙质的流失，增加骨的韧性。各成分协同作用，从而达到促进钙质吸收、增加骨密度的作用。近年来采用中医肾主骨与现代医学有机结合的理论，通过多方面的实验研究，也进一步得到充分的证实。鉴于此，以“肾主骨”理论为指导，开发增加骨密度的保健制剂，其产品市场前景可观。