不同时期服用替比夫定对乙肝母婴阻断的影响
2016-03-16李娜崔伟丽
李娜崔伟丽
不同时期服用替比夫定对乙肝母婴阻断的影响
李娜①崔伟丽①
【摘要】目的：探讨孕前半年和孕晚期口服替比夫定抗病毒治疗对阻断母婴乙型肝炎传播的影响。方法：选取育龄期慢性乙型肝炎妇女90例，按照个人意愿分为三组，A组孕前半年内开始口服替比夫定35例，600 mg/次，1次/d，长期服用。B组于孕晚期28周开始口服替比夫定抗病毒治疗，用法同上，长期服用，共30例。C组不服用任何抗病毒药物，只静点复方甘草酸苷120 mg降酶治疗，共25例。观察三组孕妇乙肝病毒定量（HBV-DNA）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）等变化情况，观察婴儿乙肝表面抗原（HBsAg）及HBV-DNA等阳性率及母婴阻断率，比较不同时期服用替比夫定进行母婴阻断的优劣。结果：A组母亲分娩前HBV-DNA平均水平>1000 copies/mL，B组母亲在分娩时病毒载量明显降低，A、B组与C组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。A组母婴阻断率100%，B组母婴阻断率96.6%，C组64.0%，A、B组与C组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：替比夫定用于慢性乙型肝炎妊娠妇女较为安全，观察至产后6个月对母亲及婴儿均无严重不良影响。通过抗病毒治疗，可较为有效地降低母婴传播概率，孕前控制病毒可使母婴阻断率明显提高。
【关键词】替比夫定； 母婴阻断； 妊娠； 乙型肝炎
①山东省青岛市传染病医院 山东 青岛 266033
First-author’s address： Qingdao Infectious Diseases Hospital， Qingdao 266033， China
乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus， HBV）感染呈世界范围性，我国是乙肝高发区[1-2]。乙型肝炎病毒传播方式主要包括3种途径，分别是母婴传播、性接触及血液传播，其中母婴传播比例高达30%～50%。每年有25%左右的乙肝携带者发展为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌[3-4]，严重威胁人们的健康。大量研究证明，宫内感染是新生儿接种乙肝疫苗失败的重要原因[5]。截至目前，关于母婴阻断的研究已有很多，常见的有妊娠晚期孕母应用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），出生婴儿接受主被动双重免疫等，但尚无孕前与孕晚期口服替比夫定（telbivudine， LdT）对母婴影响的对比研究。本文通过收集2012年8月-2015年6月本院收治的育龄期慢性乙型肝炎妇女，观察不同时期口服替比夫定抗病毒治疗效果及对母婴的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2012年8月-2015年6月在本科室就诊的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的育龄期妇女90例，其中待孕35例，孕期妇女55例。年龄20～38岁，平均28岁；乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA）均>105copies/mL；2倍
1.2 方法 将所有妇女按照个人意愿分为三组，分别为A组孕前半年内开始口服替比夫定35例，600 mg/次，1次/d，长期服用。B组孕晚期约28周开始口服替比夫定抗病毒治疗30例，600 mg/次，1次/d。C组25例，孕前、孕期均不接受任何抗病毒治疗，仅用复方甘草酸苷降酶保肝治疗。在充分告知用药风险包括自然畸胎率、药物不良反应及耐药性后，A、B组用药前均已签署知情同意书。A组及B组均按照慢性乙型肝炎防治指南（2010）版的停药标准执行[1]。所有婴儿出生后6 h内注射200 IU乙肝免疫球蛋白（HBIG，广东卫伦生物制药有限公司），并在另一部位注射10 μg重组酵母乙肝疫苗（深圳康泰采生物制药有限公司），并在1、6个月分别再次接种上述乙肝疫苗10 μg。
1.3 观察指标 观察所有孕妇服药前、孕28周及分娩后谷丙转氨酶高低、乙肝病毒载量有无差异；观察婴儿24 h内、6个月乙肝病毒载量（HBVDNA）高低及乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率等。
1.4 统计学处理 所有数据均使用SPSS 18.0统计软件进行数据处理及分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用多个样本均数间两两比较q检验，计数资料采用四格表 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组用药前、孕28周及分娩时HBV-DNA水平比较 用药前三组HBV-DNA水平两两比较，差异均无统计学意义。孕28周时A组与B组比较，B组与C组比较，差异均有统计学意义（P<0.01）；但A组与C组比较，差异无统计学意义。A组在28周时病毒载量较B、C两组均明显降低，而B、C组病毒载量无明显变化。分娩时A组与B组比较，差异无统计学意义；但B组与C组比较，A组与C组比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。A组出现1例HBV-DNA病毒学应答后突破（HBV-DNA 4.5×105copies/mL），考虑与病毒变异产生耐药有关。A组和B组于分娩时乙肝病毒载量均明显降低，与C组比较差异均有统计学意义P<0.01）。见表1。
表1 三组用药前、孕28周及分娩时HBV-DNA水平比较（±s） ×105copies/mL
表1 三组用药前、孕28周及分娩时HBV-DNA水平比较（±s） ×105copies/mL
*与B组比较，q=32.9021，P<0.01；△与C组比较，q=29.6521，P<0.01；#与C组比较，q=29.7054，P<0.01；$与C组比较，q=29.7568，P<0.01
组别 用药前 孕28周 分娩时A组（n=35） 6.14±0.52 2.61±0.62* 2.63±0.66#B组（n=30） 6.02±0.49 6.30±0.63△ 3.52±0.61$C组（n=25） 5.91±0.55 6.11±0.67 6.03±0.56
2.2 三组至分娩时ALT复常情况 A组1例谷丙转氨酶（ALT）恢复正常后又出现生化学突破，ALT复常率97.14%，该例患者完善乙肝病毒P区耐药基因测序后发现M204I突变率85.00%，L180M突变率60.00%，出现替比夫定耐药。B组分娩时28例ALT恢复正常，复常率93.33%。C组应用复方甘草酸苷后18例恢复正常，复常率72.00%。A、B两组复常率与C组比较均有明显差异，但A、B组比较差异无统计学意义。
2.3 三组婴儿HBV感染情况 A组婴儿24 h内及6个月HBsAg及HBV-DNA均阴性，母婴阻断率100%。B组婴儿出生24 h内HBsAg及HBVDNA阳性率均低于C组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。出生6个月时B组有1例婴儿HBsAg阳性，C组9例，母婴阻断率分别为96.6%和64.0%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。B、C两组6个月时HBV-DNA阳性率比较，差异亦有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 三组婴儿出生24 h内及6个月时HBsAg及HBV-DNA阳性率 例（%）
2.4 安全性分析 所有孕妇及婴儿在孕妇服药期间未出现严重肾功能损害，A组出现1例转氨酶反弹、病毒学突破病例，为替比夫定耐药所致，耐药发生率2.86%。B组孕妇出现2例服药过程中ALT一过性升高，1例ALT升高至416 U/L，后逐渐下降至分娩时102 U/L；另外1例升高至336 U/L，分娩时降至86 U/L。所有病例均无肌酸激酶升高，无皮疹、发热、恶心、呕吐等严重并发症。孕妇分娩时胎龄、产后出血量等无明显差异。新生儿出生后身长、体重、Apgar评分、胆红素水平比较均无明显差异。
3 讨论
慢性乙型肝炎是威胁人类健康的常见传染病，目前尚无针对CCC-DNA的有效药物，故乙肝病毒无法在人体内彻底清除，慢性乙型病毒性肝炎尚不能完全治愈。中国有很多育龄期妇女携带乙肝病毒，而其中一条非常重要的传播途径就是乙肝母婴传播。而母亲HBV-DNA高水平复制，是母婴传播的独立危险因素[6-7]。已有研究表明，孕期肝功能正常与否跟妊娠并发症及出生后的新生儿健康与否是相关联的，病毒载量越高，肝脏炎症及纤维化越重，对母婴健康威胁也就越大[8-9]。加强怀孕期间保肝治疗及肝功监测，可以有效减少妊娠并发症的发生及对围产儿的不良影响[10]。因此孕期积极保肝、抗病毒治疗对孕妇及婴儿都是极为有利的。对妊娠期间出现肝功异常，HBV-DNA≥105copies/mL的孕妇，在孕晚期服用拉米夫定及替比夫定抗病毒治疗，对母儿均是安全的，可有效阻止母婴传播，减少新生儿HBV感染率[11]。
本次研究发现，孕前半年内口服替比夫定及孕晚期口服替比夫定均可有效阻断母婴传播，减少新生儿HBV感染率。A组孕妇至孕28周时HBVDNA均转为阴性（<1000 copies/mL）。至分娩时无一例婴儿发生HBV感染，母婴阻断率达到100%。用药期间有1例母亲发生了替比夫定耐药，需联合用药或换用替诺福韦抗病毒治疗。余孕妇均未发生耐药及药物不良反应。替比夫定为妊娠B级药物，对母婴相对安全，抗病毒作用强[12]。但是长期应用替比夫定存在病毒变异及耐药发生，给患者加重经济负担。孕28周开始口服替比夫定者可较高比例阻断母婴传播，但仍有发生新生儿感染病例。故用药前需向患者及家属充分告知其利弊后，由患者决定开始口服替比夫定抗病毒治疗时间。
本研究追踪研究时间尚短，孕前服用替比夫定抗病毒治疗远期有无不良反应发生尚需进一步研究。现在国内出现新的妊娠B级药物替诺福韦，该药抗病毒疗效好，耐药率低，为妊娠期较为理想的抗病毒药物[13]。Nurutdinova等[14]研究显示替诺福韦酯不会增加新生儿出生缺陷的风险。Chen等[15]认为妊娠期妇女服用替诺福韦至分娩后1个月，其肌酐和肌酸激酶水平、新生儿先天异常率、婴儿生长指标等与C组比较，差异无统计学意义。目前我国该药研究较少，价格较高，但可作为替比夫定耐药后的备选药物。
参考文献
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Effects of Hepatitis B Virus Transmission Blocked by Telbivudine on Different Period of Pregnancy Women/
LI Na， CUI Wei-li.//Medical Innovation of China，2016，13（01）：089-092
【Abstract】Objective： To discuss the effects of HBV transmission blocked by telbivudine on different period of pregnancy women. Method： 90 women with HBV-infection of childbearing age were divided into three groups.Group A （35 cases） took telbivudine 600 mg/d， 6 months before pregnancy， and they took telbivudine for a long time.Group B（30 cases） were pregnant with 28 weeks and took telbivudine 600 mg/d for a long time. Group C（25 cases） did not take any antiviral drugs， only used glycyrrhizic acid to reduce enzyme and protect liver. Result： Average HBV-DNA of the group A was more than 1000 copies/mL before pregnant， HBV-DNA of the group B decreased significantly. There were statistically significant differences between group A， B and the group C （P<0.05）. Blocking rate of the group A was 100%， the group B was 96.6%， and the group C was 64.0%. The difference between the group A， B and the group C was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Telbivudine has a good safety in hepatitis B maternal and child block. Antiviral therapy can effectively control the probability of mother to child transmission. Antiviral therapy before pregnancy can increase the rate of mother to child block.
【Key words】Telbivudine； Mother-to-infant block； Pregnant； Hepatitis B virus
收稿日期：（2015-09-23） （本文编辑：王宇）
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.025
通信作者：李娜
