甘草次酸衍生物的制备工艺研究进展

李玉山

（西安佳德生物工程有限公司，陕西 西安 710075）

甘草次酸衍生物的制备工艺研究进展

李玉山

（西安佳德生物工程有限公司，陕西 西安 710075）

甘草次酸具有3-位羟基、11-位羰基和30-位羧基官能团，按照排列组合C31+C32+C33=7，可有7类衍生物。即3-位羟基结构修饰衍生物、11-位羰基结构修饰衍生物、30-位羧基结构修饰衍生物、3-羟基和11-位羰基结构同步修饰衍生物、3-位羟基和30-位羧基结构同步修饰衍生物、11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物和3-位羟基、11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物。对7类衍生物的制备工艺进行了详细的综述，以期对甘草次酸衍生物的制备提供综合参考。

甘草次酸；结构修饰；衍生物；研究进展

前言

甘草次酸（Glycyrrhetinicacid）分子式为C30H46O4，相对分子质量为470.68384，CAS No.471-53-4，MDL No.MFCD00003706，EINECS No.207-444-6，RTECS No.RK0180000，BRN No.2229654，化学名为（3B，20B）-3-位羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，（3β，20β）-3-位羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，3β-羟基-11-氧-12-齐墩果烯-30-酸，又名为甘草亭酸、甘珀酸、18β-甘草次酸，为白色粉末状晶体，难溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿、热甲醇、吡啶和热乙醇，微溶于丙酮、汽油和乙醚，熔点为296～298℃。甘草次酸具有以下药理作用：（1）肾上腺皮质激素样作用，与氢化可的松同用出现协同作用，能促进钠、水潴留、排钾增加，呈现去氧皮质酮样作用；（2）抗炎及抗免疫作用，具有保泰松或氢化可的松的抗炎作用，对多种急性炎症均有抑制作用；（3）对消化系统的作用，可使血胆红素降低，尿胆红素排泄增加，有良好的抗溃疡作用；（4）镇咳去痰作用，甘草次酸对刺激神经引起的咳嗽均有明显的镇咳作用；（5）抗肿瘤作用，甘草次酸对骨髓瘤有抑制作用，其钠盐对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤-45细胞的生长有轻微的抑制；（6）抗利尿作用，甘草次酸及其盐类能增强肾小管对钠氯的重吸收从而具有抗利尿作用；（7）对内耳听觉功能的影响，注射甘草次酸后豚鼠听神经动作电位反应阈值降低，具有提高豚鼠内耳听觉功能的作用；（8）对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，对乙酰胆碱酯酶有明显的抑制作用；（9）对氧自由基的清除作用，对O2-和-OH有明显的清除作用，对化学发光有显著的抑制作用；（10）其它作用：甘草次酸能抑制雌激素，抑制金黄色葡萄球菌，中和破伤风毒素，明显对抗急性心肌缺血心电图的变化。甘草次酸有3-位羟基、11-位羰基、30-位羧基，按照排列组合C31+C32+C33=7，有7类衍生物。

1　3-位羟基结构修饰衍生物

文献［1～6］报道了甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，制备出一系列化合物。乙酰化就是将有机化合物分子中的氮、氧、碳原子引入乙酰基CH3CO-的反应。常用氯乙酰和醋酸酐等作为乙酰化剂。（1）3-乙酰-18β-甘草次酸的制备：18β-甘草次酸和乙酸酐在加热回流下反应，加入蒸馏水和冰乙酸，冷却至室温，抽滤白色沉淀，用蒸馏水洗涤，干燥，得亮白色粉末，收率为96%；（2）3-羧基-4-烯-开环甘草次酸的制备：甘草次酸和氢氧化钾、四氢呋喃的水溶液中回流反应，反应液用稀盐酸调节pH值，二氯甲烷萃取；（3）3-乙酰基-2-烯-甘草次酸的制备:3-氧-甘草次酸和对甲苯磺酸溶于异丙烯基乙酸酯中回流反应，反应液二氯甲烷萃取；（4）2-羟基-3-氧-甘草次酸的制备：甘草次酸和Na2HPO4溶于CH2Cl2中，于0℃下缓慢加入m-CPBA反应，干燥，过滤，浓缩；（5）3-乙酰基-2，3-氧-甘草次酸的制备：取（4）中粗品溶于CH2Cl2和CH3OH的混合溶剂中，然后加入KOH溶液回流，反应液调pH值，用二氯甲烷萃取；（6）2-羟基-1-烯-3-氧-甘草次酸的制备：3-氧-甘草次酸溶于t-BuOH中，通氧气，室温反应，反应液调节pH值，用二氯甲烷萃取；（7）A环内酯甘草次酸的制备:将（6）中粗品溶于甲醇中，加入NaBH4反应，后用盐酸终止反应；（8）2-羟基亚甲基-3-氧-甘草次酸的制备:甲酸乙酯和甲醇钠加入到甘草次酸的甲苯溶液中，室温下搅拌，蒸除溶剂；（9）2，3-二羧基-开环甘草次酸的制备:将（8）中粗品和甲醇钠溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入H2O2室温下搅拌，反应液用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤；（10）2-肟-3-氧-甘草次酸的制备:将（9）中粗品和叔丁醇钾溶于叔丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中，在氮气保护下加入正丁基亚硝酸酯，于室温下搅拌，蒸除溶剂；（11）2-肟-3-羟基-甘草次酸的制备:将（10）中粗品溶于甲醇中，缓慢加入硼氢化钠，于室温下反应，蒸除溶剂；（12）2-氰基-3-醛基-开环甘草次酸的制备:将（11）中粗品和对甲苯磺酰氯溶于无水吡啶中，于室温下反应，将反应液倒入水中，抽滤沉淀；（13）2，3-环氧-甘草次酸甲酯的制备:将（12）中粗品、间氯过氧苯甲酸和碳酸钾溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，于室温下反应，反应液用亚硫酸钠溶液洗涤；（14）2，3-二羟基-甘草次酸甲酯的制备:将（13）中粗品溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入高氯酸反应，蒸除溶剂；（15）2，3-二羟基-甘草次酸的制备:将（14）中粗品和氢氧化钾溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，回流，蒸除溶剂；（16）1-烯-2-羟基-3-氧-甘草次酸的制备:将（15）中粗品溶于丙酮中，冰浴冷却后缓慢加入Jones’试剂，于室温下继续搅拌，加入异丙醇终止反应，蒸除溶剂；（17）A环内酯甘草次酸的制备:将（16）中粗品、间氯过氧苯甲酸和碳酸氢钠溶于二氯甲烷中，于室温下搅拌，蒸除溶剂；（18）3-羧酸甲酯-4-羟基-开环甘草次酸的制备:将（17）中粗品和甲醇钠溶于甲醇中，于室温下搅拌，蒸除溶剂。（2）～（18）中得到的浓缩物用二氯甲烷萃取，用水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，得各自产品；（19）A环内酰胺和3-氰基-4-烯-开环甘草次酸的制备:将（18）中粗品、对甲苯磺酰氯和DMAP溶于无水吡啶中回流，倒入水中，抽滤沉淀，干燥，柱层析分离，得白色片状固体；（20）N-乙酰胺基乙酸甘草次酸醋的制备：乙酰甘氨酸和DCC溶于CH2Cl2，冰浴搅拌，滴入甘草次酸与催化量DMAP的CH2Cl2溶液回流，TLC监测至反应结束，过滤N，N-二环己基脲，滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得白色结晶；（21）甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯和甘草次酸乙酯-3-O-乙酸酯的制备：甘草次酸甲/乙酯溶于吡啶中，加入无水乙酸酐反应，反应液倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，用盐酸冲至无吡啶味，以水冲洗至中性，再用甲醇重结晶，得白色粒状晶体；（22）甘草次酸琥珀酸半酯二钠的制备：甘草次酸和丁二酸酐加入吡啶溶解，回流，抽滤，得粗品甘草次酸丁二酸酯，再用乙醇溶解，脱色，滤液加入沸水中重结品，得银白色片状品体，将甘草次酸丁二酸酐溶于适量乙醇中，用氢氧化钠处理，重结晶，得白色片状晶体甘草次酸琥珀酸半酯二钠。

2　11-位羰基结构修饰衍生物

（1）11-脱氧-18β-甘草次酸的制备：18β-甘草次酸溶于乙醇中，加入锌粉回流，加入盐酸至反应液澄清，继续回流，过滤，加水至出现沉淀，加热至沉淀溶解，抽滤，得粗品，重结晶，得精品，产率为62%；（2）11-脱氧甘草次酸的制备：甘草次酸溶于乙醇或二氧六烷中，加入锌粉或锌汞齐试剂或HgCl2试剂，加热回流，室温或冰浴下滴入盐酸或通入氯化氢，加入二氧六环或乙醇直至溶液变澄清，继续回流，TLC监测反应完全后，过滤，以乙醇或甲醇或二氧六烷洗涤，收集滤液，浓缩，冷却，加入蒸馏水沉淀，抽滤，得白色沉淀，收率为68.2%～93.6%，重结晶，真空干燥得最终产品［7～15］。

甘草次酸在11-位羰基用克莱门森反应还原，还原体系有NaBH4/I2体系、NaBH4/H2SO4体系、NaBH4/BOP体系等。对于因空间位阻小、结构较简单的酸表现出好的还原性，对于结构式较复杂的酸类，反应条件需要优化。用NaBH4/I2体系还原制备11-脱氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的操作简单、收率高，是制备甘草萜醇类共轭双烯衍生物的较好途径。醛、酮可以被还原，在不同的条件下，用不同的试剂可以得到不同的产物。

3　30-位羧基结构修饰衍生物

（1）甘草次酸甲、乙酯的制备：18α-甘草次酸溶于甲醇，加入浓盐酸或浓硫酸回流酯化，TLC检测反应完全，反应液中和、过滤、浓缩，抽滤，水洗，滤饼用氯仿溶解，氯仿用氢氧化钾或碳酸钠溶液洗涤，再用蒸馏水洗至中性，浓缩，重结晶，得18α-甘草次酸甲酯，收率34%～86.9%，为白色针状结晶，溶于甲醇、热氯仿、热丙酮、乙醇，易溶于氯仿，微溶于乙酸乙酯，不溶于水；（2）18β-甘草次酸-30-哌嗪-氨基二硫代甲酸酯的制备：18β-甘草次酸、EDCl、HOBt溶于二氯甲烷中，滴加三乙胺，加入无水哌嗪，TLC跟踪反应结束后，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得白色固体化合物；或将18β-甘草次酸-30-哌嗪溶于氯仿中，加入无水碳酸钾，滴加二硫化碳，分别加入不同结构卤代烃，TLC跟踪反应结束，过滤，浓缩，柱层析纯化分离，得化合物；（3）甘草次酸钠的制备：甘草次酸和NaOH反应后制得黄色结晶状产品甘草次酸钠，pH值为9.10，熔点为278～280℃；（4）N-β-羟乙基-甘草次酸-30-酰胺的制备：18β-甘草次酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶为原料，溶于二氯甲烷中，在N2保护下滴入含三乙胺和2-氨基乙醇，室温搅拌，TLC检测反应进程，反应结束后，抽滤，滤饼以水分散，二氯甲烷萃取，盐酸洗涤，浓缩，硅胶柱层析分离，得白色粉末，收率为63%；甘草次酸、二环己基碳二亚胺、HOBt溶解在乙腈中，冰浴下搅拌反应，加入4-氨基苯酚、DMAP、N-甲基吗啉，TLC检测反应，浓缩，柱分离，得到浅黄色固体N-（4-羟基-苯基）-甘草次酸酰胺，收率为48.45%，熔点为208～211℃；18β-甘草次酸、加入二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑（HOBT）及乙腈溶解，冰浴反应，滴加环己胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的乙腈溶液反应，至终点，硅胶柱层析分离，得化合物［16～28］。

4　3-位羟基和11-位羰基结构同步修饰衍生物

（1）11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯的制备：脱氧甘草次酸用无水吡啶溶解，加入乙酸酐，室温搅拌，TLC检测反应终点，反应液倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，洗涤，重结晶，得白色粒状晶体，产率为87%；（2）11-脱氧甘草次酸-3-O-丙酸酯的制备：脱氧甘草次酸用无水吡啶溶解，加入丙酸酐回流，TLC检测反应终点，倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤、水洗、干燥，重结晶，干燥，得白色粒状结晶，产率为91%；（3）11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸铈的制备：11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯 和Ce2（CO3）3· 5H2O以甲醇溶解，回流反应，冷却，洗涤，干燥，得产品，收率为81.7%；（4）11-脱氧甘草次酸-3-顺丁烯二酸半酯的制备：脱氧甘草次酸以无水吡啶溶解，加入顺丁烯二酸酐加热回流，TLC检测反应终点，反应液倾入碎冰-稀盐酸中，抽滤、水洗、干燥，重结晶，得白色粒状结晶，产率为78.6%；（5）11-脱氧甘草次酸-3-O-正己酸酯的制备：脱氧甘草次酸以无水吡啶溶解，加入己酸酐加热回流，TLC检测反应终点，冷却，结晶，抽滤、干燥，重结晶，得白色粒状结晶，收率为67%；（6）11-脱氧甘草次酸-3-O-邻苯二甲酸半酯的制备：脱氧甘草次酸以无水吡啶溶解，加入邻苯二甲酸醉加热回流，TLC检测反应终点，倾入盐酸-冰水中，抽滤、水洗，干燥，重结晶，得白色粒状结晶，收率为85%［29～32］。

5　3-位羟基和30-位羧基结构同步修饰衍生物

（1）18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的制备：18β-甘草次酸甲酯和磷酰β-二氯乙胺加入无水氯仿溶解，加入无水吡啶加热回流，TLC检测反应终点，产物用氯仿萃取，用无水Na2SO4干燥，浓缩，溶解，脱色，冷却结晶，得精品，收率为35%；（2）甘草次酸甲酯-3-O-邻苯二甲酸半酯、甘草次酸甲酯-3-O-桂皮酸酯和甘草次酸甲酯-3-0-［4`-甲氧基苯甲酸酯的制备：甘草次酸甲酯与邻苯二甲酸酐或桂皮酰氯或4`-甲氧基苯甲酰氯，加入无水吡啶溶解，加热回流，倒入冰-水-盐酸中，抽滤，依次用盐酸、蒸馏水洗涤，重结晶，分别得到各自产物［2］；（3）甘草次酸-3-O-［3，，4，，5，-三甲氧基苯甲酸酯］的制备：甘草次酸和3，，4，，5，-三甲氧基苯甲酰氯以无水吡啶溶解，乙酸乙酯重结晶，得白色粒状晶体，产率为56%［2］；（4）乙酰甘草次酸甲酯的制备：甘草次酸甲酯以吡啶溶解，加入醋酐反应，反应液变成白色浆状，加等量蒸馏水，搅拌均匀，静置，离心分离，再加蒸馏水洗涤数次，至无臭味，抽滤，干燥，重结晶，收率为60%；（5）硬酯酰甘草次酸甲酯的制备：甘草次酸甲酯以吡啶溶解，加入无水苯加热，放冷至室温，加入硬酯酸酰氯-苯溶液反应，冷至室温，静置，加等量水搅匀，静置分离，弃去水层，用水洗涤，沉淀干燥后得粗产品，重结晶，得白色油状沉淀；（6）甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯的制备：甘草次酸甲/乙酯溶于吡啶，加入无水乙酸酐，将反应液倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，用盐酸洗涤，再用水洗至中性，重结晶，得白色粒状晶体，收率为86.0%，熔点为294.6～296.1℃［4］；（7）乙酰甘草次酸甲酯的制备：甘草次酸甲酯与H4SiW12O40和乙酸混合均匀，加热，冷却至室温，抽滤，用蒸馏水、乙醚洗涤，干燥，重结晶，得到白色片状的化合物［33～37］。

6　11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物

（1）11-脱氧甘草次酸钠的制备：11-脱氧甘草次酸溶于乙醇，加入NaOH加热回流，反应完毕后，脱色，过滤，滤液浓缩，冷却，结晶，抽滤，干燥，得11-脱氧甘草次酸。将氯化氢气体通入11-脱氧甘草次酸的甲醇溶液中，回流反应，TLC检测反应终点，浓缩，溶解，洗涤，重结晶，得到白色絮状固体；（2）11-脱氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的制备：甘草次酸以无水四氢呋喃溶解，在氮气保护条件下，滴加还原剂甲苯溶液NaBH4反应，冷却，过滤，浓缩，溶解，萃取，硅胶柱色谱分离得化合物；（3）11-脱氧18α-甘草次酸甲-磷酰氮芥酯的制备：18α-甘草次酸和11-脱氧-18α-甘草次酸溶于氯仿中，加入无水吡啶回流，TLC检测反应终点，萃取，浓缩，硅胶柱层析分离，重结晶，得精品；（4）30-三苯甲基-11-脱氧甘草萜醇的制备：11-脱氧甘草萜醇、三苯氯甲烷、三乙胺和二甲氨基吡啶，溶于二氯甲烷，加热回流，冷却，加水搅拌，用氯仿萃取，浓缩至干，用硅胶柱层析分离，得白色粉末状结晶为精品；（5）11-脱氧18α-甘草次酸-30乙酯的制备：11-脱氧甘草次酸以DMF溶解，加入无水碳酸钾，搅拌下滴入溴乙烷，室温下搅拌，萃取，浓缩，得浅黄色固体；（6）11-脱氧甘草次酸-30-乙酯-3-Fmoc保护甲硫氨酸酯的制备：将Fmoc-Met-OH和N，N'-二环己基碳二亚胺（DCC）溶于THF溶液，冰浴冷却搅拌，加11-脱氧甘草次酸-30-乙酯和4-二甲基氨基吡（DMAP），搅拌反应，TLC检测反应终点，过滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体；（7）11-脱氧甘草次酸-30-乙酯-3-甲硫氨酸的制备：11-脱氧甘草次酸-30-乙酯-3-Fmoc保护甲硫氨酸酯、CH2Cl2-二乙胺（1∶1）溶液，室温搅拌，TLC检测反应终点，浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体；（8）N-乙氧羰甲基-30-甘草次酸酰胺的制备：甘草次酸和羟基丁二酰亚胺溶于二氯甲烷，滴加DCC的DCM溶液，室温搅拌，过滤，滤液中加入甘氨酸乙酯，室温搅拌，TLC检测反应终点，浓缩，重结晶，得白色固体；（9）N-羧甲基-30-甘草次酸酰胺的制备：N-乙氧羰甲基-30-甘草次酸酰胺加入乙醇和NaOH加热，TLC检测反应终点，倾入冰水中，调节pH值，萃取，浓缩，重结晶，得白色固体；（10）3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯的制备：11-脱氧甘草次酸和无水碳酸钾以DMF溶解，滴加溴乙烷反应，反应结束后，萃取，有机相水洗至中性，浓缩，得白色固体；（11）3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸衍生物的制备：11-脱氧甘草次酸与溴苄、溴代正丙烷、溴代异丙烷、溴代异丁烷和溴代正丁烷反应，分别得到3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸苄酯、3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丙酯、3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸异丙酯、3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸异丁酯和3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丁酯；（12）3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙氧甲酰基甲酯的制备：甘草次酸溶于丙酮，加入无水碳酸钾，加入微量的KI，滴加氯乙酸乙酯反应，TLC检测反应终点，萃取，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，得到化合物；（13）3β-甲基磺酰氧基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制备：将（12）中化合物溶解在CH2Cl2和TEA中，滴加甲基磺酰氯，搅拌，TLC检测反应终点，过滤，洗涤，浓缩，得到化合物；（14）11-脱氧甘草次酸甲酯的制备：甘草次酸甲酯以二氧六环溶解，加入锌汞齐，加入盐酸，搅拌反应，TLC检测反应终点，反应液加水析出白色物质，硅胶柱色谱分离，重结晶，得白色无定形固体；（15）11-脱氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的制备：11-脱氧甘草次酸和11-羟基苯并三氮唑溶解在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，冰浴搅拌，将DCC溶解在二氯甲烷中，滴加入上述溶液中，冰浴下搅拌，将5-氨甲基-3-（R-基-苯基）异唑溶解在二氯甲烷中，滴入上述溶液中，冰浴下反应，升至室温，继续反应，TLC检测反应终点，过滤，洗涤，干燥，柱色谱分离，得目标产物［38～48］。

7　3-位羟基、11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物

文献［49～52］报道了制备工艺，甘草次酸-3-O-琥珀酸半酯二钠盐（甘泊酸钠）用作抗溃疡、镇咳、祛痰、子宫癌、直肠癌、乳腺癌和平膀胱癌的治疗，其疗效超过甲氨喋吟长春新碱和5-氟尿嘧啶，有类醛甾酮的副作用。当甘草次酸11位碳基被还原后，上述副作用消失。（1）11-脱氧甘草次酸甲酯-3-0-乙酸酯的制备：11-脱氧甘草次酸甲酯用无水吡啶溶解，加入无水乙酸酐，室温搅拌，TLC检测反应终点，反应液倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，洗涤，重结晶，得白色粒状晶体，收率为92%［1］；（2）3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯和3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸苄酯的制备：11-脱氧甘草次酸和无水碳酸钾以DMF溶解，滴加溴乙烷或溴苄，室温反应结束后，萃取，水洗至中性后，脱水干燥，浓缩，分别得到目标产物；（3）3β-叠氮基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制备：3β-甲基磺酰氧基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯、苄酯、正丙酯、异丙酯或正丁酯以DMF溶解，再加入叠氮钠，加热，溶液由无色澄清变为黄色混浊液，TLC检测反应终点，反应结束后，萃取，合并有机相，水洗至中性后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，分别得到3β-叠氮基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯、苄酯正丙酯、异丙酯和正丁酯，收率分别为52%、47%、48%、47%和48%；（4）3β-甲基磺酰氧基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制备：3β-羟基-齐墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯溶解在CH2Cl2和TEA中，冰浴下滴加甲基磺酰氯，TLC检测反应终点，过滤，滤液洗涤至微酸性，脱水干燥，过滤，浓缩，得到化合物；（5）N，N-二（氯乙基）（3U-O-甘草亭酸甲酯基磷酰胺单酯的制备：甘草次酸甲酯和双（2-氯乙基）氨基磷酰二氯溶于无水氯仿，加入无水吡啶回流，萃取，浓缩，重结晶，得白色粉末；（6）N，N-二（氯乙基）（3-U-O-甘草亭酸甲酯基）磷酰二胺酯的制备：甘草次酸甲酯和双-（2-氯-乙基）氯基磷酰二氯溶于无水氯仿，加入无水吡啶回流，过滤，滤饼溶于无水苯中，通入NH3后过滤，重结晶，得白色固体；（7）11-脱氧甘草次酸甲酯-3-0-乙酸酯的制备：11-脱氧甘草次酸甲酯用无水吡啶溶解，加入乙酸酐，室温搅拌，TLC检测反应终点，反应液倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，洗涤，重结晶，得白色粒状结晶，收率为92%；（8）11-脱氧甘草次酸甲酯-3-羧酸酯的制备：11-脱氧甘草次酸甲酯以无水吡啶溶解，加入无水丙酸酐或无水顺丁烯二酸半酯或无水正己酸酯或无水邻苯二甲酸半酯回流，TLC检测反应终点，冷却，倾入冰-水-稀盐酸中，抽滤，水洗，干燥，重结晶，分别得11-脱氧甘草次酸甲酯-3-羧酸丙酯、11-脱氧甘草次酸甲酯-3-顺丁烯二酸半酯、11-脱氧甘草次酸甲酯-3-O-正己酸酯和11-脱氧甘草次酸甲酯-3-邻苯二甲酸半酯［49～52］。

8结语

甘草（Glycyrrhize glabra L.）提取物作为天然的甜味剂广泛用于糖果和罐头食品等，是常见的药食两用食品。甘草次酸是一类三萜类皂苷元，具有细胞毒性，长时间大量食用可导致严重的高血压和心脏肥大，临床症状表现为钠离子贮留和钾离子的排出，严重者可导致极度虚弱和心室纤颤等。甘草次酸结构上有三个特殊的官能团，对其进行结构修饰可得到一系列新的化和合物，具有比甘草次酸更优良的药理作用，本文对3-位羟基结构修饰衍生物、11-位羰基结构修饰衍生物、30-位羧基结构修饰衍生物、3-位羟基和11-位羰基结构同步修饰衍生物、3-位羟基和30-位羧基结构同步修饰衍生物、11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物和3-位羟基、11-位羰基和30-位羧基结构同步修饰衍生物。本文对7类衍生物的制备工艺进行了详细的综述，以期对甘草次酸衍生物的制备提供综合参考。

［1]马红艳，木合布力·阿布力孜，郑大成.5种甘草次酸衍生物的制备［J］.西北药学杂志，2012，27（3）：254～258.

［2]高振北，胡君，康潇，等.18β-甘草次酸A环官能团化衍生物的合成及抗肿瘤活性［J］.高等学校化学学报，2012，33（4）：750～754.

［3]胡君，吴洋，赵长崎，等.18β-甘草次酸A环开环衍生物的合成及抗肿瘤活性［J］.高等学校化学学报，2010，31（9）：1762～1768.

［4]杨晓辉，刘利军，戴小军.-N乙酞胺基乙酸甘草次酸醋的合成及HPLC检测［J］.中国医药工业杂志，2006，37（4）：232～233.

［5]杨晓辉，刘利军，任彬彬，等.甘草次酸3位酯类衍生物的合成及其抗炎活性的研究［J］.华西药学杂志，2009，24（3）：221～223.

［6]韩相恩，袁环.甘草次酸丁二酸醋二钠盐的合成［J］.兰州铁道学院学报，1995，14（4）：40～42.

［7]木合布力·阿布力孜，闵杰，郑大成，等.11-脱氧18α-和18β-甘草次酸类抗癌复合物的制备和结构表征［J］.天然产物研究与开发，2012，24：648～652.

［8]郑大成，木合布力·阿布力孜，马红艳.11-脱氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的合成工艺改进［J］.新疆医科大学学报，2012，35（2）：138～141.

［9]谢松梅，崔慧斐，臧恒昌.11-脱氧甘草次酸的制备［J］.中国生化药物杂志，2007，28（2）：118～119.

［10]雍建平.11-脱氧甘草次酸的合成及结构的理论研究［J］.计算机与左用化学，2001，28（10）：1326～1329.

［11]罗晔，孙晓飞，许琼明.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸和熊果酸水溶性钠盐的制备［J］.亚太传统医药，2008，4（2）：50～53.

［12]雍建平，阿吉艾克拜尔·艾萨.甘草次酸/11-脱氧甘草次酸甲酯的合成［J］.时珍国医国药，2011，22（11）：2618～2619.

［13]罗晔，朱茉莉，孙晓飞，等.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸钠盐的制备及抗炎作用的研究［J］.实用药物与临床，2008，11（3）：182～184.

［14]陈兰，李贵香，罗维早，等.系列甘草次酸衍生物的合成与波谱测定［J］.中国药房，2014，25（3）：249～252.

［15]张新迎，范学森，彭宇，等.相转移催化合成11-脱氧甘草次酸-3-位酯类衍生物［J］.化学世界，2001，10：533～535.

［16]木合布力·阿布力孜，闵杰，热娜·卡西莫夫，等.18α-甘草次酸及其甲酯的制备.西北药学杂志，2009，24（1）：58～59.

［17]马红艳，木合布力·阿布力孜，郑大成.5种甘草次酸衍生物的制备［J］.西北药学杂志，2012，27（3）：254～258.

［18]雍建平，阿吉艾克拜尔·艾萨.甘草次酸/11-脱氧甘草次酸甲酯的合成［J］.时珍国医国药，2011，22（11）：2618～2619.

［19]木合布力·阿布力孜，郑大成，热娜·卡斯木，等.甘草次酸类化合物的制备和抗肿瘤活性研究［J］.新疆医科大学学报，2012，35（2）：125～133.

［20]谢凯，韩冬梅.甘草次酸衍生物的合成研究［J］.天然产物研究与发，1997，10（2）：21～25.

［21]刘文丛，罗云清，郑友兰，等.水热法合成甘草次酸甲酯的研究［J］.东北师大学报（自然科学版），2007，39（4）：154～156.

［22]刘文丛，罗云清，郑友兰，等.乙酰甘草次酸甲酯的合成与表征［J］.吉林农业大学学报，2008，30（3）：297～300.

［23]陈凑喜，李学强，李天才，等.新型18β-甘草次酸氨基二硫代甲酸酯衍生物的合成及抗癌活性研究［J］.化学学报，2012，70（7）：852～858.

［24]罗晔，朱茉莉，孙晓飞，等.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸钠盐的制备及抗炎作用的研究［J］.实用药物与临床，2008，11（3）：182～184.

［25]木合布力·阿布力孜，王永波，马红艳，等.18α（（18β）-甘草次酸30位酰胺衍生物的合成工艺研究［J］.华西药学杂志，201，28（6）：553～556.

［26]马红艳，木合布力·阿布力孜，郑大成.甘草次酸30位酰胺类衍生物的合成及结构表征［J］.新疆医科大学学报，2012，35（2）：142～145.

［27]雍建平，赵巍.N-（4-羟基-苯基）-甘草次酸酰胺的合成［J］.光谱实验室，2011，28（5）：2241～2244.

［28]雍建平.甘草次酸衍生物的合成［J］.合成化学，2011，19（4）：542～544.

［29]王军，文伟河，张玉根，等.11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯铈的合成及抑菌性能［J］.稀土，2012，33（1）：91～95.

［30]韩永生，彭宇，王彩兰.11-脱氧甘草次酸衍生物的合成［J］.合成化学，1995，3（4）：318～321.

［31]彭宇，韩永生，王彩兰，等.11-脱氧甘草次酸衍生物的合成（Ⅱ）［J］.河南师范大学学报（自然科学版），1994，22（1）：56～58.

［32]张新迎，范学森，彭宇，等.相转移催化合成11-脱氧甘草次酸-3-位酯类衍生物［J］.化学世界，2001，10：533～535.

［33]木合布力·阿布力孜，郑大成，热娜·卡斯木，等.甘草次酸类化合物的制备和抗肿瘤活性研究［J］.新疆医科大学学报，2012，35（2）：125～133.

［34]王彩兰，韩永生，舒永华，等.甘草次酸衍生物的合成［J］.有机化学，1990，6：520～524.

［35]谢凯，韩冬梅.甘草次酸衍生物的合成研究［J］.天然产物研究与开发，1997，10（2）：21：21～24.

［36]陈兰，李贵香，罗维早，等.系列甘草次酸衍生物的合成与波谱测定［J］.中国药房，2014，25（3）：249～252.

［37]刘文丛，罗云清，郑友兰，等.乙酰甘草次酸甲酯的合成与表征［J］.吉林农业大学学报，2008，30（3）：297～300.

［38]罗晔，孙晓飞，许琼明.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸和熊果酸水溶性钠盐的制备［J］.亚太传统医药，2008，4（2）：50～53.

［39]雍建平，阿吉艾克拜尔·艾萨.甘草次酸/11-脱氧甘草次酸甲酯的合成［J］.时珍国医国药2011，22（11）：2618～2619.

［40]郑大成，木合布力·阿布力孜，马红艳.11-脱氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的合成工艺改进［J］.新疆医科大学学报，2012，35 （2）：138～141.

［41]木合布力·阿布力孜，闵杰，郑大成，等.11-脱氧18α-和18β-甘草次酸类抗癌复合物的制备和结构表征［J］.天然产物研究与开发，2012，24：648～652.

［42]马淑燕，木合布力·阿布力孜，热娜·卡斯木，等.30-三苯甲基-11-脱氧甘草萜醇的制备与结构表征［J］.新疆医科大学学报，2008，31（5）：502～506.

［43]王军，胡小丽，文伟河，等.甘草次酸3位氨基酸衍生物的合成及其抑菌活性［J］.应用化学，2012，29（8）：873～877.

［44]金辉，毛声俊，张昆，等.甘草次酸类衍生物的合成及其离体大鼠肝细胞摄取的研究［J］.华西药学杂志，2010，25（6）：652～654.

［45]罗晔，朱茉莉，孙晓飞，等.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸钠盐的制备及抗炎作用的研究［J］.实用药物与临床，2008，11（3）：182～184.

［46]孟艳秋，杨哲，张萌，等.甘草次酸C3、C11、30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究［J］.现代药物与临床，2014，29（1）：6～10.

［47]陈兰，李贵香，罗维早，等.系列甘草次酸衍生物的合成与波谱测定［J］.中国药房，2014，25（3）：249～252.

［48]汤立达，王建武，雍建平，等.新型11-脱氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的研究［J］.中草药，2006，37（1）：20～25.

［49]韩永生，彭宇，王彩兰.11-脱氧甘草次酸衍生物的合成［J］.合成化学，1995，3（4）：318～321.

［50]孟艳秋，杨哲，张萌，等.甘草次酸C3、C11、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究［J］.现代药物与临床，2014，29（1）：6～ 10.

［51]金健民，刘秀芳，徐汉生.甘草次酸衍生物的合成及其抗癌活性［J］.应用学学，2001，18（1）：869～872.

［52]孟艳秋，杨哲，张萌，等.甘草次酸C3、C11、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究［J］.现代药物与临床，2014，29（1）：6～10.

Research Progress on Preparation of Glycyrrhetinic Acid Derivatives

LI Yu-Shan
（Xi'an Jia De Biological Engineering Co.，LTD.，Xi'an 710075，China）

Glycyrrhetinic acid has 3-hydroxy，11-a carbonyl group and 30-a carboxyl functional groups，according to the permutation and combination C31+C32+C33=7，there are 7 classes can derivatives.Namely，they are 3-hydroxy structure modified derivatives，11-carbonyl structure modified derivatives，30-carbony modified derivatives，3-hydroxyl and carboxyl structure 11-synchronous modified derivatives，3-hydroxyl and carbonyl structure 30-synchronous modified derivatives，11-carbonyl and carboxyl structure 30-carboxyl structure synchronization modified derivatives and 3-hydroxy，11-carbonyl and 30-carboxyl modified derivatives structure synchronization.In this paper，the preparation process of 7 derivatives were reviewed in detail，in the hope of providing a comprehensive reference to the preparation of glycyrrhetinic acid derivatives.

Glycyrrhetinic acid；structural modification；derivatives；research progress

TQ463

A

1001-0017（2016）02-0134-06

2015-12-02

李玉山（1974-），男，陕西西乡人，硕士研究生，从事天然产物化学研究。Email:liyushan0508@sina.com