促红细胞生成素在高原红细胞增多症发生中的作用及机制研究进展*

吴金春综述　常　荣审校

qhschangrong@126.com



促红细胞生成素在高原红细胞增多症发生中的作用及机制研究进展*

吴金春综述常荣#审校

qhschangrong@126.com

【摘要】高原红细胞增多症(HAPC) 是一类因机体对缺氧环境适应失代偿而导致的红细胞(RBC)过度代偿性增生的慢性高原病，其发病机制虽未完全清楚，但目前普遍认为高原严重的失代偿性低压、低氧血症、促红细胞生成素(EPO)-骨髓EPO受体系统紊乱、促红系增殖因子分泌异常、HAPC易感基因的存在等是HAPC发病的主要原因和可能机制。

【关键词】促红细胞生成素；高原红细胞增多症；作用机制

高原红细胞增多症(High Altitude Polycythernia，HAPC)是由于高原低氧引起的红细胞(RBC)过度代偿性增生的一种慢性高原病。与同海拔高度的健康人相比，HAPC病人表现为RBC、血红蛋白(Hb)、红细胞容积(Hct)显著增高，动脉血氧饱和度(SaO2)降低以及相应临床症状和体征。此病多见于高原移居人群，少见于高原世居人群，男性发病率明显高于女性，儿童病例罕见。目前普遍认为慢性低压性缺氧是罹患本病的根本原因，促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)合成释放增多，刺激骨髓红系造血增强是其中的关键环节。本文综述EPO对HAPC作用机制的研究进展。

1EPO对RBC生成的生理性调节

人体内EPO是由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，主要作用于红系定向祖细胞膜上的EPO受体，促进定向祖细胞增殖分化，加快RBC成熟，防止细胞凋亡。EPO的合成与释放受到多种因素的调控，其中组织供氧不足是刺激EPO合成与释放增加的最重要因素[1]。一般而言，当肾脏感受器受到低氧刺激后，肾脏加速分泌EPO，并刺激骨髓加速RBC的成熟，因而血液中RBC数量增加。其结果：一方面增加Hb的携氧能力，提高氧传递，改善组织缺氧；另一方面如果Hct超过65%时，则显著增加血液黏度，使血流缓慢，氧传递受阻，加重组织缺氧。缺氧环境下，肾脏因持续低氧，而激活磷脂酶和增加环磷酸腺苷(c-AMP)。磷脂酶进一步刺激前列腺素E2(PGE2)的生成，进而激活蛋白激酶；蛋白激酶与c-AMP即在水解酶加磷氧基作用下合成EPO[2]。EPO可调节骨髓多向造血干细胞向红系增殖、分化和成熟，使血液中的Hb含量升高，完成机体对缺氧的代偿性变化[3]，以适应低氧环境。此外，神经内分泌激素和一些局部炎症介质等对EPO的合成与释放也具有重要调节作用。

2EPO对HAPC的作用机制

久居高原，缺氧环境刺激机体分泌EPO，而肾皮质内因EPO的生成而消耗氧气，使肾皮质缺氧进一步加重，形成“缺氧-EPO分泌增加-红系增生-加重缺氧”的恶性循环。严重的低氧血症又促进红系增生，引起血液黏滞度升高，形成“缺氧-红系增生-血液瘀滞-缺氧加重”的恶性循环[4]。可见EPO与HAPC有直接相关性，是HAPC发病的关键环节；但也有研究报道南美安第斯HAPC病人EPO水平与正常组相比差异无统计学意义[5]，还有研究认为急性低氧刺激与EPO的生成有关，但并无直接相关性，存在个体差异或其它机制原因。临床上也可以见到有些症状严重，体征明显的HAPC患者，其EPO水平并不高，因而推测血浆 EPO水平高低并不是 HAPC的唯一发病因素[2,6]。所以，探讨EPO对HAPC发生机制的作用，并从中找到治疗新靶点或者突破口，仍然具有最现实的临床意义。

2.1EPO与骨髓EPO受体系统调节紊乱

机体长期暴露于低氧环境，使肾脏及肾外低氧感受器受到低氧刺激后，诱导缺氧诱导因子-1(Hypoxia Inducible Factor，HIF-1)的表达，调控肾脏及肾外器官的EPO合成和释放，进而与骨髓内干细胞EPO受体结合引起红系增殖，这是机体自适应低氧环境的重要因素[7]。正常情况下，EPO水

平不会无限制地增加，它可以通过肾内EPO-mRNA的合成减少来调控。但当机体处于上述严重低氧血症时，EPO合成抑制减弱，而诱导EPO生成作用持续存在，形成HAPC患者体内的高水平EPO状态[8]。此外，骨髓内干细胞EPO受体抑制因子水平的降低也可能是造成EPO-骨髓EPO受体系统紊乱的重要原因。近年来研究表明，一些个体之所以发生RBC过度增多，很有可能是由于这些个体的骨髓等造血组织对EPO造血效应保持了持续的高度敏感性所致[9]。故在低氧应激时EPO与骨髓EPO受体的调节机制紊乱，以及骨髓等造血组织对 EPO 敏感性增强可能是导致HAPC发病的关键环节。

2.2促红系增殖因子的分泌异常(雄性激素的作用)

与红系增殖相关的内分泌因子在缺氧环境下的异常分泌，也可能是导致HAPC的重要原因之一。已知雄性激素水平增高可以促进EPO的合成，进而刺激骨髓红系造血；而HAPC患者中男性多于女性的表现也提示雄激素在HAPC发病中有重要作用。另有报道，内分泌系统中促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)对EPO的协同作用以及cAMP/环磷酸鸟苷(cGMP)比值异常均在 HAPC的发病中发挥了重要作用[10，11]。

2.3EPO血浆水平变化

一般认为，低氧环境下，EPO的分泌过度可能是发生HAPC的重要因素[12]，有研究表明，居住高原的HAPC组血浆EPO水平显著高于正常对照组，且移居者高于世居者，更比平原对照组明显升高。EPO通过作用于靶细胞上EPO受体，不仅能刺激骨髓多能干细胞向RBC系列转化，促进红系原始细胞增殖、缩短RBC成熟时间，使骨髓中网织RBC释放增加，最终导致外周血成熟RBC数量增加。但李素芝等[13]发现HAPC患者血浆EPO水平虽然明显高于平原健康对照组，且与外周血Hb含量存在明显正相关；但同时发现高原移居健康对照组血浆EPO水平与HAPC患者差异并无统计学意义，且高原健康对照组也未发生HAPC，提示 HAPC 发病过程中，EPO水平升高并不是发生HAPC的唯一因素，除了EPO 起重要作用外，还可能有其它造血因子发挥作用。

2.4EPO活性变化

黄益民等[14]通过对西藏地区HAPC患者血清EPO活性与同族对照组的比较观察，发现EPO对低氧的反应性表达存在着个体差异，即部分患者的EPO过度表达，其血浆EPO水平高出对照组上限，最高者可高出数10倍；另一部分患者的EPO 表达正常或低水平表达，血浆EPO水平在2.0～14.4 IU/L范围内，或低于2.0 IU/L甚至不能检测到，认为低氧环境下， EPO活性变化可直接影响EPO对骨髓干细胞增殖的正常调控。再次证实EPO的过度合成与分泌不是HAPC的唯一因素[15,16]，还可能与EPO活性有关，对于EPO活性改变是否与EPO蛋白分子结构或糖基化的改变有关，有待进一步研究。

2.5EPO与其受体结合的敏感性增强

在同样低氧刺激作用下，一些个体之所以发生RBC过度增多，很有可能是这些个体的骨髓等造血组织对EPO造血效应保持了持续的高度敏感性。有研究[17]指出，在低氧应激时，EPO合成与释放机制调节紊乱，使骨髓等造血组织对EPO敏感性增强是导致HAPC发病的关键环节。但未能阐明其作用机制。还有研究[18]认为HAPC是一种低氧习服不良的慢性高原病，HAPC患者出现低氧血症与颈动脉化学感受器对低氧的刺激反应钝化有关。如急进高原的健康人EPO浓度可以明显高于当地正常人，而世居高原和移居高原正常人可能无明显差异。

2.6EPO基因多态性

EPO基因是最先发现的低氧适应基因，HAPC的发生与EPO的多态性相关[19]。在对EPO基因的研究过程中发现了低氧诱导因子-1(HIF-1)和以HIF-1为介导的基因表达调控。HIF-1由α和β亚基组成，α亚基对氧敏感。在低氧条件下，α和β亚基形成异源二聚体，结合到基因启动子和增强子区域的低氧应答元件(HREs)上，对低氧做出应答反应[20]。采用PCR-SSCP方法对牦牛的EPO基因的多态性进行的检测结果发现，AA、AB、BB 3种基因中AB为优势基因型，A为优势等位基因。高原藏族全基因组扫描结果发现了3个低氧正选择基因：EPAS1、EGLN1和PPARA[21-23]，这3个基因的多态性与Hb浓度高度负相关，提示这3个基因可能是导致低氧环境中藏族居民HAPC发病率较低的关键基因。HAPC发病还具有明显的种族差异和个体易感倾向，欧洲人比安第斯山世居者更易患HAPC，世居高原的藏族人HAPC的发病率也显著低于生活在相同海拔高度的世居安第斯人和移居高原的汉族人。这种差异是否与不同种族人群在高原缺氧条件下，其EPO氧敏感区、正负调控区的基因多态性引起了EPO生成失调有关，需要继续进行论证。

2.7其它

EPO对HAPC发病的作用机制是多方面的，除以上主要因素外，还有血浆成分及线粒体功能异常也会导致HAPC发生的报道[24]。罗勇军等[25]发现，在HAPC患者中，由于VHL基因(抑癌基因)的DNA含量较低，按照中心法则，可能导致VHL基因的mRNA及蛋白质含量降低，使其对HIF-1α的降解作用减弱，导致HIF-1α含量增加；HIF-1α增加会引起EPO mRNA表达增多，促进EPO的合成与释放，引起HAPC的发生。还有研究[26]提示，线粒体功能异常在HAPC的发病中发挥着重要的作用，线粒体DNA(mtDNA)拷贝数增加被认为是总线粒体呼吸功能的代偿，低拷贝数mtDNA可能导致线粒体功能障碍，在高原习服适应过程中可出现高原习服不良，进而发生HAPC。另外，樊凌冰等[27]分析了海拔4250m地区高原人群血清EPO、T(睾酮)、E2(雌二醇)含量变化与 HAPC的相关性后发现，HAPC的发病与 EPO、T、E2无直接因果关系，机体在高原低氧环境下初期出现的RBC增高是功能代偿适应现象，大部分人在经过血液系统和血液系统以外的神经、内分泌、免疫正、负调节4周后基本恢复正常。只有少数人在长期调节过程中发生耐受，对过多的RBC的负调节功能下降，导致了HAPC的发生。

3小结与展望

目前，HAPC 的发病机制还未完全阐明，EPO对HPAC的作用相对复杂，具有多因素、多途径等特点，应用更多策略，尤其是基因与蛋白组学、生物信息学等技术和方法，以揭示 HAPC的发病机制，是今后HPAC研究的方向，期待更多新的进展为临床防治HAPC提供支持。

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吴金春(1986-)，男，汉族，医师，主要研究心血管病和高原疾病

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作者简介：本文

[中图分类号]R555+. 1

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)01-0061-03

*[基金项目]国家自然科学基金[81360301];青海省基础研究计划[2013-2-743]

本文2015-08-10收到，2015-10-19修回