不同剂量EPO对老年化疗肿瘤相关性贫血患者的疗效和血栓形成可能性研究

王晓光+刘丽波+张季

【摘要】 目的 通过不同剂量促红细胞生成素（EPO）治疗老年化疗后肿瘤相关性贫血的疗效， 及血栓形成危险性的比较。方法 60例恶性实体瘤化疗后贫血患者， 根据EPO剂量不同分为常规治疗组（35例）和加大剂量治疗组（25例）。常规治疗组给予EPO1000 IU， 加大剂量治疗组给予EPO20000 IU。比较两组治疗前后血红蛋白（Hb）及凝血指标变化情况。结果 两组治疗后Hb、红细胞压积（HCT）均升高， 与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）， 其余5项凝血指标治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）。常规治疗组治疗前后Hb差值为（3.80±11.88）g/L， 加大剂量治疗组为（9.64±8.04）g/L， 比较差异有统计学意义（P<0.05）， 其余6项凝血指标比较均差异无统计学意义（P>0.05）。结论 治疗老年肿瘤化疗相关性贫血EPO两组剂量皆有效， 增加剂量时疗效增加， 未增加血栓危险性。

【关键词】 肿瘤相关性贫血；化疗；促红细胞生成素；血栓

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.20.116

肿瘤相关性贫血（CRA）主要是指肿瘤患者在其疾病的发展以及治疗过程中发生的贫血。近年已有一些研究证实EPO治疗化疗所致CRA临床效果显著， 多数研究认为高浓度的EPO改善CRA的程度优于低剂量， 可能与较高浓度的EPO 更能满足骨髓红系祖细胞造血的需求有关[1]。但此类研究在老年人中所做较少， 因老年患者多有动脉硬化、高血压， 若血液高凝可能易发生血栓， 增加EPO的剂量多少为合适， 即提高有效率又不增加血栓危险， 应引起关注。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2014年1月～2015年6月本科收治的恶性实体瘤化疗后患者60例， 体能状态（PS）评分0～2分。按世界卫生组织（WHO）标准， 年龄≥65岁为老年， 其中男38例， 女22例；肺癌26例， 乳腺癌症18例， 胃癌5例， 结直肠癌症11例。随机分为常规治疗组（35例）和加大剂量治疗组（25例）。

1. 2 排除标准 妊娠妇女或哺乳期妇， Hb≤60 g/L且输血者， 有严重的肝功能衰竭有严重心、肺、肾疾病者， 有血栓患者， 高血压未控者。有胃肠道出血及其他原因引起的出血。

1. 3 治疗方法 常规治疗组给予EPO 1000 IU， 3次/周， 皮下注射。加大剂量治疗组给予EPO 20000 IU， 2次/周， 皮下注射， 两组均治疗4周。两组同时给予补铁治疗， 选用蔗糖铁100 mg， 静脉滴注1次/周。入组前控制血压基本正常， 每日监测血压， 若发现治疗过程中纤维蛋白原、D-二聚体增高正常值2倍以上时， 给予低分子肝素钙5000 U皮下注射1次/d。每周查血电解质， 注意血钾、血糖、凝血指标变化。发生血栓者立即停药， 并抗栓治疗。

1. 4 观察指标 观察两组治疗前后Hb的变化以观察疗效。通过HCT、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）6项凝血指标的变化， 观察两组间血栓形成的危险性。

1. 5 统计学方法 采用IBM SPSS20.0 for Windows统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

两组治疗后Hb、HCT均升高， 与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）， 其余5项凝血指标治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后血红蛋白及凝血指标差值比较， Hb差值比较差异有统计学意义（P<0.05）， 其余6项凝血指标比较均差异无统计学意义（P>0.05）。见表1， 表2， 表3。

3 讨论

目前肿瘤相关性贫血的治疗主要包括输血、补充铁剂、使用EPO及更改治疗方案。输血改善贫血维持时间短， 且并发症多。研究表明癌症患者体内EPO分泌相对不足和骨髓对EPO反应性降低是导致贫血的直接原因[2]。随着在临床上应用的日益广泛， 一些新的问题和争论逐渐出现了， 并引起了临床上的困扰， 如EPO最佳剂量和应用方案问题， 疗效预测问题， 对肿瘤的影响和对患者的生存影响等。在这些问题中， 以最佳使用剂量和用法问题争议最大， 讨论最多。虽然有报道在EPO使用人群中具有更高的血栓形成和血管事件发生率[3]， 但可能与患者本身高危的心血管因素及较高的Hb 靶目标值（Hb>140 g/L） 有关。并且同时也有研究证实大剂量EPO是相对安全的[4]。王海冀等[5]的促红素对荷瘤小鼠血栓形成影响的实验研究表明：在一定的剂量范围内， 促红素的使用不会增加荷瘤小鼠血栓形成的危险；当超过一定剂量时， HCT和空腹血糖水平也相应增加， 从而增加血栓的形成。还有研究者试图探索低于说明书用法用量的重组人红细胞生成素使用剂量， 以期进一步降低EPO治疗可能的风险[6]， 但结果显示， 低剂量组的显效时间较常规剂量组晚， 而且低剂量组的 8 周有效率、HB和HCT值均低于常规剂量组 （P<0.05或0.01）， 而不良反应方面并无显著区别。

本组研究结果显示， 治疗4周后， 两组患者Hb、HCT均较治疗前上升（P<0.05）， 凝血指标治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）， 两组指标治疗前后Hb差值比较， 差异有统计学意义（P<0.05）， 其余6项指标均差异无统计学意义（P>0.05）， 提示贫血指标在促红素量剂量增加时， 疗效有增加， 但不显著， 可能与两组剂量差距较小有关， 凝血指标无明显差异， 未出现明显副作用， 血栓危险性无增加。说明本研究EPO 20000 IU给药既提高了治疗疗效又未增加血栓形成风险， 减少了给药次数， 可考虑进一步增大剂量治疗， 以期达到更佳疗效。有待临床进一步研究。

参考文献

[1] Ariganello O， Mancu so A， Di Molfetta M， et al. A new inducti on schedule of epoetin al fa 40000 IU in anemic patient s with advanced lung cancer. Lung Cancer ， 2004 ， 46（1）：119-124.

[2] Spivak J L. Cancer-related anemia： its causes and characteristics. Seminars in Oncology， 1994， 21（2 Suppl 3）：3-8.

[3] Rose MG， Berliner N. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemia undergoing radiotherapy. Current Hematology Reports， 2004， 3（2）：83-84.

[4] Patton J ， Kuzur M ， Liqqett W， et al. Epoet in alf a 60000IU once week ly foll owed by 120000IU every 3w eeks increas esand maint ains hemoglobin levels in an emic cancer patients undergoing chemotherapy. On cologist， 2004 ， 9（1）：90-96.

[5] 王海冀， 安永恒.促红素对荷瘤小鼠血栓形成影响的实验研究. 国际肿瘤学杂志， 2007， 34（4）：318-319.

[6] 成之福， 安保国， 苏州， 等.促红素低剂量与常规剂量法治疗恶性肿瘤贫血的疗效比较.中国医院药学杂志， 2009， 29（23）： 2023-2025.

[收稿日期：2016-03-18]