非小细胞肺癌应用分子诊断的临床分析

钟世洪

非小细胞肺癌应用分子诊断的临床分析

钟世洪

在所有癌症中，肺癌致死率最高。为了在极大程度上控制不良反应的发生，将药效最大化的发挥出来，应多采取个体化的治疗方案，借助于分子诊断分类患者，并相应的采取治疗方案，进一步促进治疗效果的提高。本文就传统的放、化疗方法和靶向药物与分子分型的关系做一综述。

肺癌；非小细胞；分子诊断；分子分型

在肺癌中，以非小细胞肺癌最为常见，大部分晚期患者都不能手术，只能借助铂类化疗或者是放疗的手段，但存活率非常低。近些年来，分子诊断的应用也进一步促进了肺癌早期诊断、分期与治疗的良好发展，分子分型指导的靶向药物应用疗效确切，除此之外，通过分子诊断而相应的选择放疗、化疗方案，可从根本上保证甚至提高药物应用疗效，促进患者生存质量的提高[1]。本次研究旨在探讨非小细胞肺癌的分子分型、靶向药物以及放疗与化疗的关系。

1 靶向药物及分子分型

靶向药物的杀伤作用仅针对于含有特定也就是突变或者是扩增基因的癌细胞，对正常的细胞根本不会产生影响，应用疗效确切，不会发生严重的不良反应，虽然如此，靶向药物还是无法适合所有患者使用。基于此，联合应用靶向药物与分子诊断也已经成为发展的必然趋势。

1.1 表皮生长因子受体突变与其相应药物 在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用时，应先对其做基因检测，明确分子分型。约有将近20%的非小细胞肺癌患者会存在表皮生长因子突变。表皮生长因子受体属于跨膜蛋白，是在借助于二聚化的基础上激活Akt确保癌细胞的存活，或者通过对Erk的激活促使细胞增殖，不仅是癌症发生的相关基因，更是癌症发展的相关基因[2]。表皮生长因子受体突变促使其自身发生磷酸化，磷酸化的水平程度要远远超过野生型表皮生长因子受体，进一步造成肿瘤细胞的恶化。另外，表皮生长因子受体突变还会显著促进其与酪氨酸激酶抑制剂之间发生的结合力，可促进酪氨酸激酶抑制剂的治疗。较之于野生型表皮生长因子受体来说，突变型表皮生长因子受体对于酪氨酸激酶抑制剂药物吉非替尼的结合力远远要高。

酪氨酸激酶抑制剂可实现特异性作用于突变型表皮生长因子受体的酪氨酸激酶结构域，会对突变癌细胞的自然生长带来一定的阻滞作用。采用酪氨酸激酶抑制剂类药物需要对患者的突变型表皮生长因子受体基因突变情况进行观察。而酪氨酸激酶抑制剂的药效也在很大程度上与突变型表皮生长因子受体的突变是否存在相关。在应用酪氨酸激酶抑制剂时，还应考虑的内容包括以下几个方面[3]：（1）是否有KRAS突变；（2）在突变型表皮生长因子受体中是否发生了T790M突变；（3）有无发生MET扩增；上述3个内容中KEAS为原发性耐药，而第2项内容中突变型表皮生长因子受体的T790M以及MET扩增则为继发性耐药。

T790M突变为继发性耐药。酪氨酸激酶抑制剂对突变型表皮生长因子受体突变患者具有确切的治疗效果，但对于大部分患者来说，在治疗1年的时间内会发生耐药情况，其中就有一半的患者是由于突变型表皮生长因子受体的T790M突变诱发的。

1.2 EML4-间变型淋巴瘤激酶突变将其相应药物 间变型淋巴瘤激酶为酪氨酸激酶靶点，部分非小细胞肺癌患者会出现间变型淋巴瘤激酶的染色体重组，间变型大细胞淋巴瘤或是神经母瘤细胞等也会有类似重组。在基于与其他基因的融合基础上，会促进间变型淋巴瘤激酶表达量的增加，造成癌细胞增殖与生长。存在EML4-间变型淋巴瘤或间变型淋巴瘤重组的肿瘤对间变型淋巴瘤抑制剂具有敏感性。靶向表皮因子生长受体的酪氨酸激酶抑制剂，在早期还未对其突变进行分型时，获得的效果不理想且不良反应大。依据酪氨酸激酶抑制剂的表皮因子生长受体分型，间变型淋巴瘤激酶抑制剂的作用也从较早阶段的用药时就对其基因突变实现了判定。

1.3 MET扩增与其药物 MET又可称之为肝细胞生长因子受体，同属酪氨酸激酶受体，其扩增可进一步增加磷酸化HGFR的浓度。小分子靶向激酶抑制剂主要包括XL184、XL880以及PE-02341066，这些药物也正在临床上逐渐得到广泛应用。

2 传统放疗、化疗与分子分型

对不能选择靶向药物治疗的患者来说，借助于分子诊断的应用可促使其选择相应有效的放疗、化疗治疗方案，且其治疗疗效与基因表达水平存在密切相关[4]。

2.1 BRCA1、PRM1以及ERCC1与放、化疗 近些年来临床化疗常用铂类药物，奥沙利铂、卡铂以及顺铂也是肿瘤化疗的常用药物，其药理作用在于引发靶细胞DNA链内与链间的相连，组织DNA复制与合成，对肿瘤细胞的生长起到有效的抑制作用。DNA损伤修复的最为关键途径，核苷酸切除修复功能在非小细胞肺癌中大部分情况下都是异常的，核苷酸切除修复对于DNA螺旋结构损伤具有清除作用，基于此，核苷酸切除修复属于铂类化疗耐药性出现的关键机制[5]。

部分化疗及放疗可造成DNA损伤或者是双链断裂，造成细胞凋亡，而DNA损伤修复属于细胞相应发生的应激反应，于DNA损伤修复中，BRCA1作为一项重要组成是借助于形成其复合物而刺激DNA达到损伤修复的作用，且其表达与肿瘤的侵袭性呈正相关[6]；另外，BRCA1编码的蛋白于DNA损伤、修复中充当的角色也非常重要，可为化疗、放疗提供有效的辅助信息。基与此，BRCA1表达量可作为放疗、铂类化疗方案选择的所借鉴依据[7]。

2.2 紫杉醇与STMN1和TUBB3 TUBB3属于III型β-微管蛋白，其表达量远远超出肺肿瘤组织，STMN1则是借助作用于磷酸化的微管蛋白，达到微管蛋白的解聚[8]。其两者与紫杉醇耐药相关，可用来预估紫杉醇的疗效。

3 讨论

宫玉蕾等人[9]研究发现，分析提示CD151阴性表达者生存期显著高于阳性表达者，提示CD151的阳性表达可能与SCLC的发生及早期转移有关，因而CD151预估SCLC患者预后的一项重要指标。对于非小细胞肺癌的分子分型、靶向药物以及放疗与化疗的关系一直尚无明确结论及标准，但联合应用靶向药物与分子诊断也已经成为发展的必然趋势。

本次研究具有一定的局限性：（1）纳入研究质量均不高，部分研究中研究没有具体描述随机化方法，所有临床试验均非双盲对照，这些均可导致试验的选择性偏倚。（2）目前对该研究的随机对照试验较少，大量的均为回顾性、综述分析，缺乏多中心的随机对照研究。（3）部分指标纳入研究间存在异质性，推测研究方法具体实施有关，但鉴于系统分类的试验过少，未能进一步分析。

综合上述，通过现代分子诊断技术，可精准判断非小细胞肺癌患者分子分型，使患者得到最优的治疗方案，确保其治疗疗效，提高患者生存质量。

[1] 罗静,徐美青,郭明发，等.ERCC1新抗体在非小细胞肺癌铂类用药分子诊断中的应用[J].中国癌症杂志,2014(2):135-138.

[2] 黄光辉,杜娟,候襄河，等.表皮生长因子受体基因突变表达与非小细胞肺癌分化程度关系的研究[J].分子诊断与治疗杂志, 2014,6(2):97-100.

[3] 陈卫松,朱丹,陈慧，等.厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌中的临床应用分析[J].中国现代医生,2013,51(34):80-82.

[4] 毕丽伟.分子诊断在非小细胞肺癌治疗中作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2012,26(11):1043-1045.

[5] 王芳,付莎,汤涛，等.非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变与临床病理特征的关系[J].中华病理学杂志,2011,40(10):664-666.

[6] 徐驰,叶玉坤,汪栋，等.微小RNA在非小细胞肺癌中的差异性表达和潜在应用价值[J].中华医学杂志,2012,92(48):3451-3453.

[7] 李建英,刘安,张惠民，等.非小细胞肺癌微转移的检测及临床意义进展研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2011,32(22):3685-3687.

[8] 于军,铁茹,赵鸽，等.非小细胞肺癌中EPHB6基因突变的筛选和功能预测[J].山西医科大学学报,2014,45(7):557-560,667.

[9] 宫玉蕾,郝长城.小细胞肺癌组织中CD151的表达及临床意义[J].肿瘤学杂志,2016(3):184-187.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.14.004

重庆 409100 重庆市石柱县人民医院（钟世洪）