左旋泮托拉唑钠、镁的合成*

李　菁，李荣东，刘　磊

(1 湖南医药学院，湖南　怀化　418000；2 湖南中医药大学药学院，湖南　长沙　410208)



左旋泮托拉唑钠、镁的合成*

李菁1，李荣东2，刘磊2

(1 湖南医药学院，湖南怀化418000；2 湖南中医药大学药学院，湖南长沙410208)

探讨了左旋泮托拉唑钠、镁的合成。以麦芽酚(2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮)为起始原料，经过甲基化、氨化、氯化、氧化、甲氧基化、重排、水解、氯化反应合成得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐；以扑热息痛(对乙酰氨基酚)为原料经过醚化、硝化、还原、环合反应合成5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑；二者缩合制得5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；以D-(-)-酒石酸二乙酯为手性试剂，过氧化异丙苯为氧化剂，不对称氧化制得S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；然后与氢氧化钠、氯化镁成盐制得左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑镁。通过该法得到了目标产物左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑镁，且该合成方法操作简便。

质子泵抑制剂；左旋泮托拉唑；不对称氧化；合成；异构体

左旋泮托拉唑化学名为：S-(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。为泮托拉唑的单一异构体，其代谢过程具有立体选择性，与外消旋体及右旋泮托拉唑相比，具有疗效好、不良反应少、使用剂量小、生物利用度高、半衰期长及血浆蛋白结合率高的特点。临床用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌失调有关的疾病[1-3]。

本研究采用以麦芽酚为起始原料合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐；然后以扑热息痛为原料合成5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应，生成5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；D-(-)-酒石酸二乙酯为手性试剂，过氧化异丙苯氧化，得到5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；然后与氢氧化钠、氯化镁成盐制得左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑镁[4-5]。该合成方法操作简便，工艺优化，产品质量可以控制,适合工业化大生产的要求。合成路线图如下：

1　实　验

1.1试剂与设备

麦芽酚(99%)，江苏泰兴一名精细化工厂；对乙酰氨基酚(99%)，江苏泰兴一名精细化工厂；L-(+)-酒石酸二乙酯(AR)，上海翰鸿化工科技公司；过氧化氢异丙苯(AR)，汕头市西陇化工厂；其余试剂规格均为AR。

RE-2000B型旋转蒸发仪，巩义市予华仪器有限公司；YRT-3熔点仪，天津大学精密仪器厂；高效液相色谱仪，日本岛津科技公司；质谱仪，美国布鲁克道尔顿有限公司；AR-X超导核磁共振仪，瑞士布鲁克公司。

1.2实验操作

1.2.13-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮(2)的制备

取1000 mL三颈瓶，将200 g麦芽酚与500 mL氢氧化钠溶液加入其中，搅拌。滴加154 mL硫酸二甲酯。回流6 h，冷却至室温，用200 mL×3氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，加氨水840 mL室温下搅拌2 h，浓缩至干，得到3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮130 g。收率:58.4%。mp：158～162℃。

1.2.24氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(3)的制备

将3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮100 g加入1000 mL三氯氧磷于2000 mL反应瓶中，搅拌升温至70℃，反应8 h，冷却至室温，加水300 mL，用2 mol/mL氢氧化钠溶液调pH值为13，300 mL二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得红棕色液体58 g，即为4氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶。收率：51.2%。

1.2.34-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(4)的制备

将4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶65 g、800 mL冰乙酸、185 mL 30%过氧化氢加入到反应瓶中，搅拌升温至90℃反应18 h，冷却至室温，2 mol/mL氢氧化钠溶液调pH至11，用300 mL二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体57.4 g，即为4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物。收率:80.17%。mp：99～103℃。

1.2.43,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(5)的制备

将69.2 g 30%的甲醇钠溶液与17.3 g，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，氯化亚铜0.21 g混合搅拌升温至60℃，反应5 h，冷却至室温，加100 mL水，用100 mL二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，的淡黄色固体12 g，即为3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物。mp：110～114℃，收率：71.21%。

1.2.52-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(6)的制备

将3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物50.7 g，溶于乙酸酐中搅拌升温至100℃，反应5 h，加入880 mL 2 mol/mL氢氧化钠溶液，继续反应2 h，冷却至室温，用400 mL二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，的黄色固体34.5 g，即为2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶。mp:80～85℃，收率:68.05%。

1.2.62-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(7)的制备

将35.5 g 2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶溶于400 mL二氯甲烷中，冷却至5℃以下，滴加66 mL二氯亚砜，滴完后反应4 h，浓缩至干，得白色固体37 g即为2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。mp：150～158℃，收率：78.64%。

1.2.7对-二氟甲氧基乙酰苯胺(8)的制备

将无水碳酸钾41.4 g，对乙酰氨基酚76 g加入至400 mL甲苯中搅拌升温至80℃，通入二氟一氯甲烷气体8 h，滤出固体，甲苯层浓缩至干，得对-二氟甲氧基乙酰苯胺50 g。mp：108～112℃，收率：50%。

1.2.8对-二氟甲氧基-2-硝基苯胺(9)的制备

将对-二氟甲氧基乙酰苯胺40.2 g加入到200 mL二氯甲烷中，控制温度在20℃以下，滴加发烟硝酸20.8 mL反应1 h，加入2 mol/mL氢氧化钾溶液调pH值为10，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩。加入20 g氢氧化钾和100 mL水，加热回流，冷却过滤，得褐色固体30 g，即为对-二氟甲氧基-2-硝基苯胺。mp:68～70℃，收率:73.53%。

1.2.9对-二氟甲氧基邻苯二胺(10)的制备

将对-二氟甲氧基-2-硝基苯胺20.4 g，三氧化铁2 g加入到600 mL乙酸中，搅拌下滴加水合肼25.6 mL，升温回流8 h，过滤，浓缩至干，得油状物16.5 g，即为对-二氟甲氧基邻苯二胺。收率：94.83%。

1.2.105-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(11)的制备

将氢氧化钾11.2 g，水40 mL，对-二氟甲氧基邻苯二胺17.4 g二硫化碳9.75 mL加入到乙醇中，搅拌回流30 min，用30%乙酸调pH为4，冷却，过滤，的类白色固体17.3 g，即为5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑。mp：250～252℃，收率81.49%。

1.2.115-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(12)的合成

将21.6 g 5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，26.9 g的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，加入到150 mL 95%乙醇中和400 mL 1 mol/mL氢氧化钠溶液组成的混合溶剂中，搅拌升温4 h，冷却至室温，加水500 mL，用二氯甲烷400 mL提取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体34.3 g，即为5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑。收率：93.5%。

1.2.12左旋泮托拉唑(1)的合成

将5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑22 g，500 mL甲苯，0.4 mL水，置于1000 mL反应瓶中，搅拌2 h，冷却至室温，向其中加入4.4 mL N,N-二异丙基乙基胺和10.43 mL过氧化氢异丙苯，在10～15℃反应10 h，向反应瓶中加入100 mL甲苯，用12%氨水600 mL提取三遍，混合氨水提取液。用冰醋酸调节pH值为9，用二氯甲烷800 mL提取三遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩的的白色固体，为S-(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，乙睛精制，得左旋泮托拉唑16.7 g。mp：138～140℃，收率：72.7%。

1.2.13左旋泮托拉唑钠的合成

将38.3 g左旋泮托拉唑加入到由6 g氢氧化钠与100 mL丙酮配置的混悬液中，搅拌升温至50℃，反应3 h，冷却过滤，40℃真空干燥，得白色左旋泮托拉唑钠32.5 g。收率80%。MS(m/z)：406.1(M+Na)，789.3(2M+Na)。

1.2.14左旋泮托拉唑镁的合成

将0.24 g氯化镁加入到25 mL甲醇中，搅拌回流40 min，冷却到室温，加入9.7 g左旋泮托拉唑搅拌1 h，过滤掉不溶物，缓慢加入103 mL水，搅拌3 h，冷却至5℃，抽滤，用60 mL 水洗涤三次，40℃真空干燥，得白色泮托拉唑镁9.3 g。收率：89.42%。MS(m/z)：384.0(M+1)，395.2(M+1/2Mg)，789.1(2M+Na)。

2　结果与讨论

以麦芽酚(2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮)为起始原料，以D-(-)-酒石酸二乙酯为手性试剂，过氧化异丙苯为氧化剂，采用不对称氧化合成，制得S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；然后与氢氧化钠、氯化镁成盐制得左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑镁。该合成方法各步中间体无需精制，直接用于下一步反应，条件温和，易于操作，原材料国产化、适合工业化大生产的要求。

[1]贾健辉,王敏伟,卢方正,等.左旋泮托拉唑镁对动物实验性胃溃疡的影响[J].沈阳药科大学学报,2004,21(3):218-221.

[2]徐欣萍,杨昭徐.4种质子泵抑制剂治疗胃食管反流病的临床观察[J].中国新药杂志,2008,17(1):73-74.

[3]杨国荣,李健和,曹俊华,等.泮托拉唑钠肠溶胶囊在健康人体的药代动力学和生物等效性[J].中国医药导报,2010,7(12):61-64.

[4]S·范乌格.旋光提纯对映体含量的苯并咪唑衍生物的方法[P].中国发明专利,CN96196465,1996-06-26.

[5]张春叶,王东凯,孔俐文,等.HPLC法测定左旋泮托拉唑钠肠溶微丸的含量和有关物质[J].沈阳药科大学学报,2008,25(7):576-580.

Synthesis of(S)-(-)pantoprazole Sodium and Magnesium*

LI Jing1,LI Rong-dong2,LIU Lei2

(1 Hunan University of Medicine,Hunan Huaihua 418000;2 Hunan University of Chinese Medicine,Hunan Changsha 410208,China)

To explore the synthesis of S-pantoprazole sodium and magnesium,maltol(3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone)was used as row material,through a process of methylation,ammonization,chlorination,oxidation,methoxylation,rearrangement reaction,hydrolyzation,the hydrochloride form of the 2-chloromethyl-3,4-dimethoxypyridine was obtained.Panadol(acetaminophen)was also used as row material to obtain 5-difluoromethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazole by the steps of herification,nitration,deoxidization,ring-closure reaction.The pantoprazole was synthesized from those two compounds by condensation.S-(-)-5-difluoromethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylmethyl)]sulphinyl}-1H-benzimidazole was synthesized from(-)-diethyl D-tartrate as the chiral reagent and cumene hydroperoxide as the oxidizing agent by asymmetric oxidation.It was salified with sodium hydroxide and magnesium chloride.S-pantoprazole sodium and S-pantoprazole magnesium were made.Result showed that(S)-(-)pantoprazole sodium and magnesium can be prepared by this simple method．

proton pump inhibitor; S-pantoprazole; asymmetric oxidation; synthesis; isomer

湖南省怀化市科学技术局项目(2014年市级第一批6号)；湖南医药学院科研项目(2013KY02)。

李菁(1969-)，女，副教授，主要从事药学教学与研究。

TQ463+.5

B

1001-9677(2016)06-0058-03