Krüppel样因子家族在女性生殖系统疾病中的研究进展

黄亚雄，张元珍

·综述·

Krüppel样因子家族在女性生殖系统疾病中的研究进展

黄亚雄，张元珍△

女性生殖系统疾病很大程度上与雌、孕激素及其受体介导信号通路失调所致细胞增殖、凋亡和分化异常有关。这些核受体的精细调控是复杂的，许多核因子参与其中。Krüppel样因子（Krüppel-like factors，KLFs）是一组与真核细胞转录调控密切相关的锌指蛋白，在女性生殖系统中普遍表达，作为类固醇激素反应的共同调控者和整合者。KLF4在子宫内膜异位症（EMs）患者的在位内膜和子宫内膜肿瘤中表达减少。围着床期，KLF5在子宫内膜容受性的形成中起重要作用，与胚胎成功植入有关。KLF6参与胎盘发育和妊娠的维持。KLF9对孕激素受体起正向调节作用，而对雌激素受体起到负向调节作用。KLF11是一种转录抑制因子，具有潜在地抑制子宫肌瘤、EMs异位病灶生长的功能。深入探讨KLFs的生物功能，对认识女性生殖系统疾病的发病机制有重要意义。

Kruppel样转录因子类；锌指；女（雌）性泌尿生殖系统疾病；子宫内膜

【Abstract】The diseases of female reproductive system were partially related to the abnormal cell proliferation，apoptosis and differentiation which is due to the imbalance between estrogen and progesterone，as well as their receptor-related signaling pathways.The complicated regulation of those nuclear receptor-related signaling pathways ismediated bymany nuclear factors，such as Krüppel-like factors（KLFs）.KLFs are a group of zinc finger proteins，which is closely related to the transcriptional regulation of eukaryotic cells.KLFs are ubiquitously expressed in female reproductive tissues，as the critical co-regulator and integrator of steroid hormone actions.Expression of KLF4 is decreased in the eutopic endometrium in patientswith endometriosis（EMs）and in the endometrial cancer tissues.In peri-implantation stage，KLF5 plays an important role in the formation of the receptivity of endometrium which is associated with successful embryos implantation.KLF6 is involved in the development of placenta and the maintenance of pregnancy.KLF9 plays a positive role in the regulation of progesterone receptor and a negative role in the regulation of estrogen receptor.KLF11 as a transcription inhibitor has the potential to inhibit the growth of uterine fibroids and EMs ectopic lesions.It is helpful to study the biological function of KLFs for understanding the pathogenesis of female reproductive diseases.

【Keywords】Kruppel-like transcription factors；Zinc fingers；Femaleurogenitaldiseases；Endometrium

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：348-352）

基金项目：国家自然科学基金（81370707）

作者单位：430071武汉大学中南医院（黄亚雄，张元珍）；湖北医药学院附属东风医院（黄亚雄）

通信作者：张元珍，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

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审校者

转录因子是一类具有重要功能的DNA结合蛋白，其分子结构上的特异结构域，通过激活或抑制其下游基因的转录，调节细胞的增殖、凋亡、分化等生理过程，在调控细胞及组织的基因表达模式及时相方面起着重要作用。Krüppel样因子（Krüppel-like factors，KLFs）就属于这类转录因子［1］，KLFs家族的许多成员都与生殖系统疾病有关［2］。本文对KLFs的结构、表达、基因转录调控作用及其与女性生殖系统疾病的关系做一综述。

1　KLFs的分子结构

KLFs是一类在真核细胞中广泛表达、具有转录活性的锌指蛋白，参与细胞分化、增殖和肿瘤形成等过程［3］。因其与果蝇Krüppel锌指转录因子的DNA结合域高度同源而得名。KLFs主要定位于细胞核中，含有高度保守的羧基末端DNA结合结构域和氨基末端转录调节结构域［4］。DNA结合结构域含有3个串联的Cys2His2锌指结构，每个锌指结构都含有高度保守的2个半胱氨酸和2个组氨酸残基，Cys和His通过与Zn连接形成半环状结构，可以结合到靶基因启动子区的CACCC元件或GC盒等序列调节靶基因的转录。与高度保守的羧基端相比，含有转录调控区的氨基末端在长度、序列等方面差异很大，并因此导致了每个家族成员的功能迥异。

迄今已发现KLFs有17个家族成员，按其发现先后分别命名为KLF1～KLF17。根据亲缘关系的远近可将人类KLFs分为3个亚组，亚组Ⅰ包括KLF3、5、6、7、8、12；亚组Ⅱ包括KLF1、2、4、15、17，亚组Ⅲ包括KLF9、10、11、13、14、16［5］。有趣的是，在同一亚组的蛋白具有不同的调控、转录激活或抑制作用，并不会表现出相似的功能和组织表达。例如：KLF4氨基端的转录激活结构域可与p300/CBP结合。p300/CBP是一种组蛋白乙酰转移酶，促进启动子区组蛋白乙酰化，可募集其他转录因子协同转录激活。而KLF4转录抑制结构域的K225和K229两位点也可被p300/ CBP乙酰化，募集转录激活因子［6］。而KLF11有3个氨基末端抑制区：Sin3结合结构域（Sin3-interacting domain，SID）R1、SIDR2和SIDR3，首先结合靶基因启动子中的GC盒或基础转录元件（basic transcription element，BTE）位点，然后通过SID区与成对的两亲性螺旋（paired amphipathic helix 2，PAH2）的相互作用结合mSin3，最后mSin3结合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和核共抑制因子（nuclear corepressor，N-CoR），HDAC使染色质浓缩，从而抑制转录［7］。

KLFs基因通过上调或下调激素反应基因来调控核受体（nuclear receptor）的细胞行为。另外，染色质中有能编码影响核受体功能蛋白的基因，KLFs可以调节这些基因的转录，增强或抑制正在进行的或随后将要进行的核受体信号传导。同时，KLFs可以调节核受体基因的表达，从而影响细胞对激素的敏感性。此外，一些KLFs可以在多个核受体信号通路中起作用，或者在一个通路中执行不同的功能。例如：KLF9在子宫中的功能是作为孕激素受体的辅助转录因子参与孕激素受体的信号通路。KLF9也参与了孕激素/孕激素受体调节的Wnt信号通路。Wnt/βcatenin信号通路对激素依赖的子宫细胞的增殖和分化是至关重要的［8］。在体外培养的人子宫内膜间质细胞（HESC）中，KLF9与孕激素受体共同调控Wnt信号途径抑制物Dickkopf1（DKK1）。

2　KLFs的主要家族成员及其功能

2.1KLF4 KLF4又称胃肠富集Krüppel样因子（gut-enriched Krüppel-like factor，GKLF）或上皮锌指蛋白（epithelialzinc-finger protein，EzF）。KLF4在人体内表达广泛，因作用靶基因的不同，具有转录激活或抑制的双重活性。有研究发现，KLF4在正常宫颈中的表达较强，而在宫颈鳞状细胞癌中表达明显下调，提示KLF4在宫颈鳞状细胞癌的发生与发展中可能有一定的作用［9］。KLF4是一个公认的干细胞调节因子，在正常干细胞和肿瘤干细胞中高度表达［10］。KLF4虽然未显示出与孕激素受体的相互作用，但它可能是涉及细胞周期的一个因子，直接响应孕激素受体的活化。然而，与KLF9类似［11］，KLF4在子宫内膜异位症（EMs）患者在位内膜（相对于无该病的妇女）和子宫内膜肿瘤中（相对于邻近正常组织）表达减少［12］，表明KLF4可能在EMs和子宫内膜肿瘤的发病中也起一定的作用。

2.2KLF5 KLF5又称肠内皮富集Krüppel样因子（intestine-enriched Krüppel-like factor，IKLF），主要存在于肠道隐窝基底部内层的上皮细胞中，促进各种细胞（包括成纤维细胞和上皮细胞）的增殖。研究发现，KLF5与胚胎植入密切相关，在围着床期主要表达于子宫上皮细胞，且其表达不受卵巢激素的影响；即使没有卵巢，子宫内膜上皮细胞也能呈现KLF5［13］。子宫KLF5缺失，造成胚胎植入失败而导致女性不孕。在围着床期KLF5通过参与特定细胞的增殖和分化，参与调节子宫内膜容受性的形成过程。KLF5基因缺失的小鼠由于胚胎滋养层细胞不能穿透子宫内膜，表现出蜕膜缺陷和着床障碍［13］。KLF5促使白细胞介素22（IL-22）分泌介导酪氨酸激酶/信号转导子及转录激活子3（JAK/STAT3）信号通路的激活，而STAT3则是白血病抑制因子控制胚胎植入甚至妊娠成功的关键介质［14］。炎症反应时KLF5表达上调。胚胎着床时很多分子免疫机制类似炎症反应，由于前列腺素合成基因前列腺素过氧化物合酶2（Ptgs2）的表达异常，致使环氧化酶2（COX-2）表达增强，COX-2通常在囊胚附着部位的子宫腔上皮和间质表达。具有子宫特异性的KLF5基因敲除小鼠，其COX-2在子宫内膜上皮的表达也缺失，从而导致胚胎植入失败，表现为不孕［13］。虽然KLF5并不是COX-2介导的前列腺素（PGs）信号通路中的唯一调控者，但是研究表明，KLF5在这一信号通路中起到某种承上启下的作用［13］。

2.3KLF6 KLF6是最近研究证明的一个新的抑癌基因，其广泛表达于多种组织中。KLF6可存在8种剪接体，但目前在体内只能分离出其中的3种，分别是剪接体1（splice variant1，SV1），SV2和SV3。在卵巢癌细胞中KLF6-SV1不仅能够通过下调E-钙黏蛋白影响肿瘤细胞的迁移能力，同时可以与促凋亡蛋白成人T细胞白血病诱导的PMA反应蛋白（NOXA）结合并促进其降解，提高卵巢癌细胞的抗凋亡能力［15］。

KLF6参与调控妊娠初期的胎盘形成过程。Racca等［16］发现KLF6存在于滋养细胞的细胞质和细胞核内，在分化过程的早期KLF6表达短暂增加。维持正常妊娠过程的妊娠特异性糖蛋白（pregnancyspecific glycoprotein，PSG）和高表达的KLF6蛋白共同表达在人胎盘及绒毛膜组织中；在滋养细胞系中，KLF6的功能是作为人绒毛膜促性腺激素β亚单位5（β-hCG5）、PSG5和PSG3基因的转录激活因子，参与胎盘发育和妊娠的维持［16］。

2.4KLF9 KLF9又称为基础转录元件结合蛋白1 （basic transcription element-binding protein 1，BTEB1），最初的关于KLF9的实验是在孕猪子宫的克隆和表达，随后用KLF9基因敲除小鼠做研究。与野生型小鼠相比，虽然KLF9基因敲除小鼠表型无改变，但其胚胎数目减少、产仔数下降、新生鼠死亡率增加，生殖能力下降。通过研究野生型小鼠、KLF9基因敲除小鼠的内膜组织及KLF9-小干扰RNA（siRNA）作用后的人内膜间质细胞系HESC发现，KLF9表达缺失引起细胞的异常增殖与凋亡，可能与Wnt信号通路的组成部分骨形态发生蛋白2（BMP2）表达增加、孕激素受体（特别是孕激素受体b亚型）和胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的表达减少有关［17］。这些证据都表明：KLF9和其他KLFs家族因子，可能通过调控孕激素受体和Wnt信号传导通路，参与调节细胞的增殖、凋亡和分化。

KLF9与子宫内膜癌的发生发展密切相关［18］。子宫内膜癌组织中KLF9表达下调或缺失，可导致生长因子类基因［如：FOS、端粒酶反转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）］表达的上调，促进细胞的增殖。KLF9与孕酮受体相互作用，共同调节孕激素应答靶基因的表达［11］。KLF9对孕激素受体起正向调节作用，而对雌激素受体起到负向调节作用。KLF9负调节子宫内膜癌细胞配体依赖的雌激素受体α信号，因此KLF9可能通过作用于孕激素受体和雌激素受体信号途径来控制子宫内膜癌细胞的增殖。此外，EMs主要表现为孕激素敏感性的丢失，患有这种疾病妇女的在位内膜，KLF9表达减少［11］，Notch3表达增强［19］。KLF9丢失引起的孕激素敏感性下降，部分是由于KLF9作为孕酮受体相关蛋白，促使雌激素依赖的雌激素受体1下调。Heard等［20］的研究也指出：KLF9基因敲除的小鼠模型中异位的子宫内膜组织显示激活的Notch和Hedgehog（Hh）信号传导，而孕激素受体表达减少。

2.5KLF11 KLF11基因又称转化生长因子β诱导的早期基因2（TGF-βinducibleearly gene2，TIEG2），是TGF-β信号通路下游的转录抑制因子。KLF11表达的衰减与子宫肌瘤的生长有关，其可以通过转录沉默磷脂酶A2α基因的启动子，抑制前列腺素E2的合成。Yin等［21］研究发现，子宫肌瘤中KLF11基因的表达明显低于周围正常子宫组织，且KLF11基因能抑制子宫肌瘤的平滑肌细胞生长，在激素依赖型肿瘤的发展中起到一定的抑制作用。由于KLF11表达的丢失与孕激素信号的增加和肌瘤细胞增殖相有关，推测KLF11对子宫平滑肌细胞异常增长的抑制作用可能能阻止肿瘤和平滑肌瘤的发生。Daftary等［22］研究发现，与在位内膜相比，EMs异位病灶的KLF11表达减少。通过对KLF11基因敲除小鼠的研究发现，KLF11不仅阻止EMs异位病灶的生长，而且还通过表皮生长因子（EGF）和（或）TGF-β信号通路抑制胶原蛋白1的表达，参与调控与纤维化有关的信号网络。KLF11还介导脂质代谢信号通路的激活过程，失调时可导致代谢异常与子宫内膜癌的风险增加［23］。在上皮性卵巢癌的研究中也发现，KLF11基因在卵巢癌组织中的表达量明显下调［24］。由此可见，KLF11基因是一种潜在的转录抑制因子，是KLFs家族的抑制蛋白成员，在恶性肿瘤中KLF11抑制癌基因诱导的细胞增殖的作用大大降低。

3　KLFs网络调控

KLFs具有调节细胞的增殖、凋亡和分化的功能，孕激素受体和雌激素受体、Wnt、Notch、Hedgehog （Hh）等信号通路都是维持子宫完整性和功能的需要，许多子宫疾病中KLFs的表达减少，可能与这些信号通路的变化有关［17，19-20］。KLFs之间功能繁多，并存在代偿调节，以确保当细胞出现变化时，有足够的生理反应以维持稳态［25］。在生殖系统中，一个典型的例子是KLF13和KLF9这对高度相关的成员，KLF9基因敲除小鼠的子宫在着床之前显示KLF13表达增加，这在KLF9-siRNA作用后的人子宫内膜间质细胞已明确［17］。此外，KLF13基因敲除小鼠生殖功能正常，可能因为KLF13基因敲除的子宫内膜细胞同时伴随着KLF9蛋白水平的升高［26］，提示KLF13损失引起的某些转录失调可能被KLF9所补偿。

KLF9和KLF4在子宫内膜癌和EMs的表达均减少，KLF9和KLF11在EMs和子宫肌瘤的表达也均减少，表明当某个机制发生时可能由2个KLFs共同介导［27-28］。至少对KLF9和KLF4来说，这种可能性是有证据的。在人子宫内膜癌Ishikawa细胞，通过siRNA干扰KLF9表达时，KLF4转录水平也减少；相反，在人子宫内膜癌细胞系HEC-1A细胞诱导KLF4基因表达，KLF9也过度表达。这些都显示，KLF4与KLF9存在直接或间接的相互作用。

在子宫内膜上皮细胞中，KLF4和KLF15呈反比表达，它们凭借对雌、孕激素不同的反应分别调节DNA合成的起始。最近的一个芯片测序研究显示，KLF15基因具有孕激素受体结合位点，这表明其有可能是孕激素受体的直接靶点［29］。Ray等［30］研究显示，雌激素诱导的KLF4刺激细胞分裂过程中的DNA复制，而孕激素诱导的KLF15则抑制这一过程。

4展望

KLFs在子宫和卵巢的干细胞具有转录调节作用。由KLF2、KLF4和KLF5组成的一个核心KLF环路参与调节具有多潜能特性的胚胎干细胞的自我更新。通过调节成人干细胞信号通路（如Wnt、Notch），KLFs同样可能控制子宫内膜和肌层干细胞的再生。EMs、子宫肌瘤正越来越多地被认为是由于干细胞的失控扩增导致［31］。研究发现，EMs患者的在位内膜，卵巢子宫内膜异位囊肿，子宫内膜癌组织，子宫肌瘤有子宫内膜上皮干细胞的一些特征［32］。在最近的研究中，Sakr等［33］研究发现，EMs病灶可能是动员骨髓干细胞形成的，这种动员的减少能够减少病变的发生。

目前大多数子宫疾病的治疗方法包括芳香酶抑制剂和孕激素；然而，长期使用这些药物会导致耐药性，停止治疗后疾病往往复发。如果KLFs整合孕激素/孕激素受体和雌激素/雌激素受体，并通过与Notch和Wnt信号通路相互联系来控制异常干细胞的增殖，有可能开发靶向性的非甾体治疗，如Notch配体Jagged-1［34］。

综上所述，多种女性生殖系统疾病与KLFs关联。深入探讨KLFs的生物功能，对于认识某些生殖系统疾病的发病机制有重要意义，并可能成为新的治疗靶点。

［1］Akavia UD，Litvin O，Kim J，et al.An integrated approach to uncover driversofcancer［J］.Cell，2010，143（6）：1005-1017.

［2］Simmen RC，Pabona JM，Velarde MC，et al.The emerging role of Krüppel-like factors in endocrine-responsive cancers of female reproductive tissues［J］.JEndocrinol，2010，204（3）：223-231.

［3］McConnell BB，Yang VW.Mammalian Krüppel-like factors in health and diseases［J］.PhysiolRev，2010，90（4）：1337-1381.

［4］KaczynskiJ，Cook T，UrrutiaR.Sp1-and Krüppel-like transcription factors［J］.Genome Biol，2003，4（2）：206.

［5］LimameR，Op de Beeck K，Lardon F，etal.Krüppel-like factors in cancer progression:three fingers on the steering wheel［J］. Oncotarget，2014，5（1）：29-48.

［6］Evans PM，Zhang W，Chen X，et al.Kruppel-like factor 4 is acetylated by p300 and regulatesgene transcription viamodulation of histone acetylation［J］.JBiol Chem，2007，282（47）：33994-34002.

［7］Lomberk G，Urrntia R.The family feud:turning off Sp1 by Sp1-like KLFproteins［J］.Biochem J，2005，392（Pt1）：1-l1.

［8］van der Horst PH，Wang YY，van der Zee M，et al.Interaction between sex hormones and WNT/β-catenin signal transduction in endometrial physiology and disease［J］.Mol Cell Endocrinol，2012，358（2）：176-184.

［9］Simms AE，Paton JF，Allen AM，et al.Is augmented central respiratory-sympathetic coupling involved in the generation of hypertension？［J］.Respir Physiol Neurobiol，2010，174（1/2）：89-97.

［10］TetreaultMP，Yang Y，Katz JP.Krüppel-like factors in cancer［J］. NatRev Cancer，2013，13（10）：701-713.

［11］Pabona JM，Simmen FA，NikiforovMA，etal.Krüppel-like factor 9 and progesterone receptor coregulation of decidualizing endometrial stromal cells:implications for the pathogenesis of endometriosis［J］.JClin EndocrinolMetab，2012，97（3）：E376-E392.

［12］Adammek M，Greve B，Kässens N，et al.MicroRNA miR-145 inhibits proliferation，invasiveness，and stem cell phenotype of an in vitro endometriosis model by targeting multiple cytoskeletal elements and pluripotency factors［J］.Fertil Steril，2013，99（5）：1346-1355.e5.

［13］Sun X，Zhang L，Xie H，et al.Kruppel-like factor 5（KLF5）is critical for conferring uterine receptivity to implantation［J］.Proc NatlAcad SciUSA，2012，109（4）：1145-1150.

［14］Rosario GX，Hondo E，Jeong JW，et al.The LIF-mediated molecular signature regulatingmurine embryo implantation［J］.Biol Reprod，2014，91（3）：66.

［15］Borsani E.Aquaporins in sensory and pain transmission［J］.Curr Neuropharmacol，2010，8（2）：122-127.

［16］Racca AC，Camolotto SA，Ridano ME，et al.Krüppel-like factor 6 expression changes during trophoblast syncytialization and transactivatesβhCG and PSG placental genes［J］.PLoS One，2011，6（7）：e22438.

［17］Pabona JM，Zeng Z，Simmen FA，etal.Functionaldifferentiation of uterine stromal cells involves cross-regulation between bone morphogenetic protein 2 and Krüppel-like factor（KLF）family members KLF9 and KLF13［J］.Endocrinology，2010，151（7）：3396-3406.

［18］Korani M，Fallah S，Tehranian A，et al.The evaluation of the FOXO1，KLF9 and YT521 genesexpression in human endometrial cancer［J］.Clin Lab，2013，59（5/6）：483-489.

［19］Tamaresis JS，Irwin JC，Goldfien GA，etal.Molecular classification of endometriosis and disease stage using high-dimensional genomic data［J］.Endocrinology，2014，155（12）：4986-4999.

［20］Heard ME，Simmons CD，Simmen FA，et al.Krüppel-like factor 9 deficiency in uterine endometrial cells promotes ectopic lesion establishment associated with activated notch and hedgehog signaling in a mousemodel of endometriosis［J］.Endocrinology，2014，155（4）：1532-1546.

［21］Yin P，Lin ZH，Reierstad S，et al.Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells［J］.Cancer Res，2011，70（4）：1722-1730.

［22］Daftary GS，Zheng Y，Tabbaa ZM，etal.A novel roleof the Sp/KLF transcription factor KLF11 in arresting progression of endometriosis［J］.PLoSOne，2013，8（3）：e60165.

［23］Zheng Y，Tabbaa ZM，Khan Z，et al.Epigenetic regulation of uterine biology by transcription factor KLF11 via posttranslational histone deacetylation of cytochrome p450 metabolic enzymes［J］. Endocrinology，2014，155（11）：4507-4520.

［24］Wang G，Li X，Tian W，et al.Promoter DNA methylation is associated with KLF11 expression in epithelial ovarian cancer［J］. GenesChromosomesCancer，2015，54（7）：453-462.

［25］Simmen RC，Heard ME，Simmen AM，et al.The Krüppel-like factors in female reproductive system pathologies［J］.J Mol Endocrinol，2015，54（2）：R89-R101.

［26］Heard ME，Pabona JM，Clayberger C，et al.The reproductive phenotype ofmice null for transcription factor Krüppel-like factor 13 suggests compensatory function of familymember Krüppel-like factor 9 in the peri-implantation uterus［J］.BiolReprod，2012，87 （5）：115.

［27］Simmons CD，Pabona JM，Heard ME，et al.Krüppel-like factor 9 loss-of-expression in human endometrial carcinoma links altered expression of growth-regulatory genes and aberrant proliferative response toestrogen［J］.BiolReprod，2011，85（2）：378-385.

［28］Yin P，Lin Z，Reierstad S，et al.Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells［J］.Cancer Res，2010，70（4）：1722-1730.

［29］Mazur EC，Vasquez YM，Li X，et al.Progesterone receptor transcriptome and cistrome in decidualized human endometrial stromal cells［J］.Endocrinology，2015，156（6）：2239-2253.

［30］Ray S，Pollard JW.KLF15 negatively regulates estrogen-induced epithelial cell proliferation by inhibition of DNA replication licensing［J］.Proc Natl Acad Sci U SA，2012，109（21）：E1334-E1343.

［31］Ono M，Bulun SE，Maruyama T.Tissue-specific stem cells in the myometrium and tumor-initiating cells in leiomyoma［J］.Biol Reprod，2014，91（6）：149.

［32］Li T，He H，Liu R，et al.Isolation and identification of epithelial and stromal stem cells from eutopic endometrium of women with endometriosis［J］.Eur JObstet Gynecol Reprod Biol，2014，178：89-94.

［33］Sakr S，Naqvi H，Komm B，et al.Endometriosis impairs bone marrow-derived stem cell recruitment to the uterus whereas bazedoxifene treatment leads to endometriosis regression and improved uterine stem cell engraftment［J］.Endocrinology，2014，155（4）：1489-1497.

［34］Groeneweg JW，Hall TR，Zhang L，et al.Inhibition of gammasecretase activity impedes uterine serous carcinoma growth in a human xenograftmodel［J］.GynecolOncol，2014，133（3）：607:615.

［本文编辑王琳］

K rüppel-like Factors and Female Reproductive Diseases

HUANG Ya-xiong，ZHANG Yuan-zhen.Zhongnan Hospital ofWuhan University，Wuhan 430071，China（HUANG Ya-xiong，ZHANG Yuan-zhen）；Dongfeng Hospital Affiliated to HubeiMedical College，Shiyan 442000，Hubei Province，China（HUANG Ya-xiong）

ZHANG Yuan-zhen，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

（2016-04-11）