从2015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》看乙肝防治研究动态

邢卉春，庞　婷



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从2015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》看乙肝防治研究动态

邢卉春，庞婷

肝炎，乙型，慢性；防治指南；Meta分析；瞬时弹性成像

在2015年中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上，中华医学会肝病学分会发布了《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)(以下称新指南)，这是我国从2005年发布第一部《慢性乙型肝炎防治指南》以来发布的第三部乙肝防治指南。新指南的变化，反映了近年乙肝防治研究的新动态。

1　我国乙肝病毒感染率显著降低

1992年，我国将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理。2006年进行的全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示：乙肝疫苗全程接种率由1992年的30%提高到2005年的93%；乙肝疫苗首针及时接种率由1992年的22%提高到2005年的82%[1]。儿童乙肝疫苗接种率显著提高， 乙肝表面抗原携带率明显下降，尤其是在青少年中。2006年全国乙型肝炎血清流行病学对1～59岁的81 775人进行调查，乙肝表面抗原携带率为7.18%，比1992年调查发现的9.95%显著下降[1]。最近中国疾病控制中心(CDC)报告的2014年的调查结果显示，乙肝表面抗原携带率， 1～4岁人群由2006年的0.96%降为0.32%；5～14岁人群由2006年的2.24%降为0.94%；2006年调查15～59岁人群乙肝表面抗原携带率最高，达8.57%；而2014年15～29岁仅4.38%[2]。这说明我国乙肝疫苗纳入儿童计划免疫后，人群乙肝表面抗原携带率明显下降，显示我国乙肝的防控取得了巨大成绩。

2　发现新的乙肝病毒感染的受体

2012年,北京生命科学研究所李文辉研究团队发表在eLife上的一篇文章报道了钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)是HBV/HDV感染肝细胞的功能性受体，引起科学界的关注[3]。NTCP是由SLC10a1基因编码的分布于肝细胞表面基底膜的受体蛋白，它在肝脏细胞中负责钠和胆酸的跨膜转运，胆汁酸被排入小肠后约95%通过顶端钠依赖胆汁酸转运蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ABST)被重吸收，其中的80%可通过NTCP被摄入肝细胞内，并再次被分泌到胆汁中，形成胆汁酸的肠肝循环。

HBV/HDV进入肝细胞中是通过HBV包膜蛋白介导的，pre-S1是HBV L蛋白上决定HBV/HDV感染细胞的关键结构域。李文辉研究团队发现，NTCP是与HBV外膜蛋白的pre-S1结构域特异性结合的靶蛋白。随后，他们将易感病毒的人原代肝细胞(primary human hepatocyte,PHH)、人肝细胞系HepaRG和PTH的NTCP基因敲除，发现它们对病毒变得不易感，再利用转染技术将NTCP转染至Huh7和(或)HepG2细胞，发现它们获得了对HBV/HDV的感染性。这一系列研究证实，NTCP是HBV/HDV 感染肝细胞的功能性受体，并引发了一系列针对此靶点的抗乙肝病毒新药的研发。其中，德国Stephan Urban团队研究的NTCP受体抑制药Myrcludex-B对乙肝病毒感染有抑制作用。目前，此药物已经完成了Ⅱa期临床试验，在2014年AASLD公布的结果显示，对于有或无HDV合并感染的HBsAg阳性患者，Myrcludex B能抑制HBV/HDV进入肝细胞，HBV DNA和HDV RNA载量的下降与生化学的改善似乎有一定相关性，且安全，耐受性好。环孢霉素-A(Cyclosporin A，CsA)[4,5]、依泽麦布(一种降低胆固醇的药物)[6]，以及很多物质(如孕激素、普萘洛尔、波生坦)能够抑制NTCP[4]，从而抑制HBV进入肝细胞。此外，NTCP的底物，如牛磺胆酸、熊去氧胆酸、溴磺酚酞等[7-9]能够通过影响胆汁酸循环进而影响乙肝病毒感染肝细胞。NTCP作为HBV感染受体的被发现为抗乙肝病毒药的研发开辟了新的靶点。进一步的研究将会证实其临床应用前景。

3　对部分适合的患者追求临床治愈

抗病毒治疗的广泛开展，使多数接受抗病毒治疗的患者HBV长期受抑制，肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症被明显延缓和减少，从而改善了患者的生活质量，延长了存活时间。这也是2010年乙肝防治指南所追求的治疗目标。随着越来越多的患者获得病毒学的长期控制，不断有新的研究尝试获得临床治愈(或称功能性治愈，即停药后患者仍然保持病毒学应答，且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变)。这是我国乙肝防治指南中第一次明确提出临床治愈这一概念。为追求临床治愈，进行了一些探索。

与NAs相比，使用IFN抗病毒治疗能获得更高的HBsAg消失率及血清学转换。PegIFN-α治疗48周后停药随访24周时，HBsAg消失率为2.3～3.0%[9，10]，且停药后其比例还会继续上升，但是IFN不适用于长期治疗。随后，进行了IFN与NAs联合治疗的尝试，一项Meta分析[11]总结了2004～2010年发表的14项临床对照研究结果，分为PegIFN-α联合LAM、PegIFN-α单用组、普通干扰素单用组、LAM单用4组，治疗时间>24周。结果显示：无论HBeAg阳性还是阴性的患者，包含PegIFN-α治疗组较LAM单药组的HBsAg消失率，或者血清学转换率高。尽管如此，仍只有3%～6%的HBsAg消失率或血清学转换率。PegIFN-α联合LAM组与PegIFN-α单药组相比较HBsAg消失率或血清学转换率无显著差别。PegIFN-α较普通干扰素有更高的HBsAg消失率。另一项Meta分析[12]结果显示，相比NAs(包括LAM、ADV、ETV)单药治疗，IFN或Peg-IFN联合治疗在HBsAg消失、HBeAg血清学转换、病毒学应答、生化学应答有一定优势，但是HBsAg血清学转换、持续的病毒学应答率和生化学应答在两组之间无明显差别。

近年来的研究主要是在使用核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogs, NAs)降低病毒载量后联合或者序贯应用PegIFN-α。有研究显示，这种方案可使HBsAg清除率提高(8.5%～16.2%)[10,11]。另有一项Meta分析总结了2004～2010年发表的14项临床对照研究结果，分为PegIFN-α联合LAM、PegIFN-α单用组、普通干扰素单用组、LAM单用4组，治疗时间>24周，对HBsAg消失或者血清学转换进行Meta分析。结果显示：无论HBeAg阳性还是阴性的患者，包含PegIFN-α治疗组较LAM单药组的HBsAg消失率或者血清学转换率高[12]。但是，联合或序贯使用PegIFN治疗时，可能带来更多的不良反应和更大的经济负担，因此须从药物经济学角度进一步评估这种方案的价值。乙肝的临床治愈可能还得寄希望于HBV复制周期不同靶点的抗病毒药物的研发。

4　肝纤维化无创诊断

肝穿刺活检一直被认为是评估肝组织纤维化程度的“金标准”，但肝穿刺有发生并发症的风险。此外，穿刺的肝组织标本很小，有时因纤维化分布不均匀，或不同病理学家之间对结果判读的差异，影响对肝纤维化程度评价的准确性。肝纤维化无创检测、便于反复多次检查而倍受青睐。肝纤维化无创诊断模型大体可分为两类：一类是血清学标志物诊断模型，另一类是物理学或者影像学诊断模型。血清学诊断模型基于血清标志物，根据其构成参数的不同又可以分为两类：一类是以血清肝纤维化直接标志物(如胶原、糖蛋白等)为基础的模型，包括FibroTest®、Hepascore®、强化肝纤维化评分(enhanced liver fibrosis,ELF)®、FibroMeter®等；另一类是以间接标志物(如凝血酶原时间、血小板计数、白蛋白等)为基础的模型，包括天冬氨酸氨基转移酶/血小板计数比值指数(AST-to-platelet index，APRI)[15]、Forns指数[16]等。以上这些模型主要用于HCV感染。Hui指数[17]、Zeng指数[18]主要用于HBV感染。由于它们适用性好(>95%)[19]、重复性好及易获得，便于临床应用，诊断效能已在慢性病毒性肝炎患者中得到验证(HCV比HBV及HIV/HCV合并感染有更多证据)[20～22]，对肝硬化(METAVIR评分F4，或Ishak评分5～6)的诊断效能优于显著肝硬化(METAVIR评分F≥2，或Ishak评分≥3)。其中APRI(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)评分[天冬氨酸转氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指数，计算公式为(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]及FIB-4 指数[基于 ALT、AST、PLT和患者年龄，计算公式为(年龄×AST)÷(血小板×ALT的平方根)]由于简单易行，被推荐用于肝纤维化、肝硬化的分期和诊断，尤其适用于经济欠发达地区推广。

物理方法诊断肝纤维化基于肝脏硬度(liver stiffness，LS)，这些物理方法包括瞬时弹性成像(transient elastography，TE)、剪切波弹性成像(point shear wave elastrography，pSWE)/声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)、2D-剪切波弹性成像(two-dimensional shear waveelastography，2D-SWZ)、3-D核磁共振弹性成像。TE是一种较为成熟的肝纤维化无创检查方法，它操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化、进展性肝纤维化或早期肝硬化[23]，但需要特殊设备。此外，一些因素也会影响其结果的准确性，如肝脏炎性坏死、胆汁淤积及脂肪变性等；还有一些因素会影响操作的成功率，如肥胖、肋间隙过窄等。因此，在判读结果时应考虑ALT、TBIL等指标情况。进行无创诊断评估肝纤维化分期的有两个临床相关终点事件：(1)即发现显著的肝纤维化(METAVIR评分F≥2，或Ishak评分≥3)，可指导患者进行抗病毒治疗；(2)发现肝硬化(METAVIR评分F≥4，或Ishak评分5～6)，需要监测肝硬化相关并发症及肝癌的发生[13]。

总之，新指南的变化显示了我国乙肝防治已取得初步成果，乙肝感染人数明显下降，尤其在儿童中下降趋势更为明显。肝纤维化无创诊断技术的应用，可使部分肝纤维化患者避免肝穿刺。抗病毒新方案的探索及作用于HBV复制周期不同靶点抗病毒药物的研发，或许将成为未来治愈乙型肝炎的方向。

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(2015-12-03收稿2015-12-15修回)

(责任编辑武建虎)

邢卉春，博士，主任医师。

100015，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心

庞婷，E-mail：Dr_pangting@163.com

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