超声弹性成像技术在非酒精性脂肪肝中的临床应用价值

高银杰，孟繁平

赵景民2　审校



综述

超声弹性成像技术在非酒精性脂肪肝中的临床应用价值

高银杰1,2，孟繁平2

赵景民2审校

超声弹性成像；非酒精性脂肪肝；无创诊断

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种无过量饮酒史和其他肝损害因素导致的肝脂肪变性和蓄积，其临床和病理学表现与酒精性肝病类似。目前认为，发病机制与遗传易感、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、代谢应激等密切相关，在肝脏疾病谱中占据日益重要的地位。随着肥胖人数的剧增，非酒精性脂肪肝的发病率无论是在发达国家还是发展中国家，都以惊人的速度增长，并伴随2型糖尿病、心血管病、慢性肾炎等疾病风险增加，严重威胁人类健康。世界卫生组织(WHO)已将其定位为一种重要疾病，列为世界范围内重要的公共卫生问题。调查数据显示，在欧美，NAFLD患病率达20%以上，远超丙型肝炎或酒精性肝病；而我国的流行病学调查也不乐观，北京和上海的发病率达12%～17%，并随着肥胖人群的快速增加，发病率可能会更高，今后10年有可能替代病毒性肝炎成为我国的第一大肝病[1-3]，将成为21世纪危害人类公共健康的最重要问题之一。

NAFLD包括一组肝病：单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFL)→脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)→肝硬化→肝细胞癌。相比较NAFLD的良性、进展缓慢、病程可逆，NASH进行性进展，是NAFLD病情恶化的必经之路和关键拐点，可发展为肝硬化甚至肝癌。据统计，10～20年内，15%～25%的NASH可发展为肝硬化，风险远高于NAFL[4-6]。因此，及时评估、确诊患者是否存在NASH及纤维化程度就显得尤为重要。

腹部超声检查是一种廉价、易行的影像学方法，因其定位准确、无辐射性、检查禁忌少、可重复性好等优点在临床被广泛应用，在脂肪肝的检查中，敏感度为60%～94%，特异度为66%～95%[7]。近些年来，关于NAFLD的无创诊断取得了较多的进展，尤其是超声弹性成像系统在纤维化的诊断价值一直是研究的热点，笔者对其进展做一综述。

1　超声弹性成像系统的原理和分类

1991年，基于组织内不均匀分布的弹性，Ophir等最早提出了弹性成像技术[8], 此技术是指在生物、弹性力学的规律下，受力于内/外部的动、静态刺激后的组织会在速率、时相等分布上产生具有一定的差异性的响应，通过收集靶组织在某时间段内各个片段的数字信号和图像并处理进行超声成像，评估组织结构，从而反映出组织的硬度[9]。根据激发外力不同，可分为压迫性弹性成像、瞬时弹性成像和振动性弹性成像。

1.1实时组织弹性成像(real-time tissue elastograph, RTE)即压迫性弹性成像，通过探头对组织的持续恒定的压力和振动频率，将压迫前后产生的不同信号振幅差进行彩色实时成像，不同颜色代表不同弹性。红色代表信号振幅差大，组织弹性系数小；蓝色代表信号振幅差小，组织弹性系数大；绿色代表组织弹性系数中等，从而反映组织硬度[10]，实时弹性成像反映的是感兴趣区与周围组织的相对硬度，而不是组织的绝对硬度。

1.2瞬时弹性成像(transient elastography, TE)组织在脉冲的激励下可产生内部瞬时剪切波，TE就是利用通过超声换能持续收集超声波，跟踪剪切波，测量传播速度，不同的速率(包括直射及反射的超声波)代表不同的组织弹性，因此获得不同弹性系统组织的相对硬度图，估算出组织的纤维化分期。剪切波速率越快就表明组织弹性越大，肝硬度值越高[11，12]。Fibroscan是一种快速、方便、简捷、无创的诊断方法，通过瞬时弹性成像反映肝组织的硬度，目前在临床应用广泛，具有良好的前景。

1.3声脉冲辐射力弹性成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)目前，ARFI是较新的实时振动弹性成像。进入组织内的超声辐射力脉冲，由于高效振动，会在不同深度位置产生横向剪切波，利用收集并计算不同剪切波的速率来评估组织弹性，并用杨氏模量值来代表组织硬度。杨氏模量值与剪切波速率成正比，数值愈大代表组织的硬度越大，标识为红色；数值小标识为蓝色,代表硬度小，数值中等标识为为绿色[13],其包括以利用组织产生的形变并以灰阶形式显像来检测组织硬度的声触诊组织成像 (virtual touch tissue imaging，VTI)技术和以组织产生的剪切波速度来检测组织硬度的声触诊组织量化 (virtual touch tissue quantification，VTQ)技术。声辐射力脉冲成像技术测得的组织硬度则不是与周围组织的对比值，而是组织的本身硬度。

2　弹性成像对非酒精性脂肪肝的诊断应用

2.1实时组织弹性成像(real-time tissue elastograph, RTE)对于RTE在NAFLD中的作用，Orlacchio等[14]对NASH应用RTE技术进行研究，发现测得的硬度值与肝纤维化程度和脂肪含量呈正相关，与炎症程度无关，诊断F>2的ROC曲线下面积为0.92。陈越峰等[15]利用搭载了组织弥散定量分析功能的RTE技术对脂肪肝患者的研究表明，程度不同的脂肪肝的组织应变均值明显不同，应变值随着疾病的进展而变小。组织弥散定量分析功能是在原有的RTE原理的基础上，单纯依靠患者自身心血管搏动能力形成的组织压缩进行成像，减少了手动施压等人为因素，提高了信号采集的敏感性；并且成像的条件预先设置在内置的Strain Histogram Measurement数据处理系统中，最大程度上减少了操作者的主观因素影响，实现优化定量分析。而且，此功能不受肋间隙狭窄、腹腔积被，脂肪变、肝萎缩等因素的限制。超声弹性成像组织弥散定量分析技术有助于脂肪肝分度诊断，便于治疗后量化评估疗效。

2.2瞬时弹性成像(transient elastography, TE)TE通过检测肝脏组织的弹性来评估肝纤维化及肝硬化程度，目前多用于NAFLD相关纤维化的评估。Yoneda等[16]证实在NAFLD患者中，Fibroscan的弹性检测值与肝纤维化程度正相关。一般认为，由于脂肪组织对低频剪切波和超声波有强烈的衰减作用，其不能透过体液，TE无法准确测量NAFLD患者的脂肪变程度，尤其是BMI>30 kg/m2，以及有腹水的患者会极大的影响其检测敏感度。有研究表明，Fibroscan值评价NAFLD患者的脂肪变性的准确率并不稳定[17]。近些年来，受控衰减参数(controlled attenuation parameter, CAP)[18]技术的成熟很好地解决了这一问题。CAP是基于瞬时弹性成像技术检测脂肪肝的一种新方法，利用振动控制瞬时弹性成像(vibration- controlled transient elastography, VCTE)技术，评价肝脏脂肪变程度，并同时评估肝纤维化和肝脏硬度，分析二者的相互作用。Myers等[19]对153例慢性肝病患者应用CAP进行研究，以病理结果为金标准，发现CAP与肝脏炎性反应和纤维化程度无相关性，但与肝脂肪变独立相关。李岩[20]对772例NAFLD患者的研究发现，NAFLD患者的CAPTM值为(241.86±31.16)dB/m，显著高于正常组的(215.97±40.29)dB/m。相比较普通B超，Fibroscan的CAPTM诊断准确率高达89%，可以很好的评估肝脏脂肪变性。相关分析表明CAPTM值与BMI、TG、FBG、HDL-C呈正相关, 年龄、性别、BMI、肋间隙宽度等是影响检查成功率的重要因素。但是，到目前为止，CAP仍然处于临床研究阶段，其诊断价值及阈值需要更多验证，还需要纳入更多的患者评估不同病种的CAP值及准确性。

2.3声脉冲辐射力弹性成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)相比较Fbroscan技术，APFI技术操作拥有标准超声探头，可实时二维成像，反映肝脏组织弹性模量二维分布，可对感兴趣的区域自主选定，能最大限度的避开器官内重要脉管系统，保证取样的准确性，并且不受诸如肋间隙宽度、皮下脂肪、严重肝脏萎缩、腹水等因素限制，从技术和方法上优于Fibroscan技术。众多研究表明，ARFI技术在慢性乙肝[21]、慢性丙肝[22]、急性肝炎[23,24]、肝占位性病变[25,26]、射频消融[27]等方面有很高的诊断价值。对于ARFI应用于NAFLD的无创定量诊断上，国内外报道较少。有学者通过对弥漫性脂肪肝动物模型的研究发现，随肝脏脂肪变程度的加重，肝脏的压缩率进行性下降[28]。Guzmfin[29]将ARFI技术应用于鸡的脂肪肝模型研究，也发现正常组和高血脂组的肝脏剪切波(shear wave velocity, SWV)值分别为(0.94±0.16)m/s，和(1.91±0.25)m/s，差异有显著统计学意义，SWE值与肝脂肪样变的程度有较高相关性(r=0.85，P<0.001)。张大鹍等[30]将APFI技术应用于76例NAFLD患者中发现肝脏的ARFI值随NAFLD患者脂肪肝程度的加重逐渐增高，两者存在正相关(r=0.453，P<0.01)，重度脂肪肝与轻、中度组比较，差异有统计学意义，但中度与轻度组比较，差异无统计学意义。 另外，Yoneda等[31]和Palmeri等[32]也同样发现SWV值与NAFLD患者的脂肪变和纤维化程度呈正相关，并且很好地克服了瞬时弹性成像在肥胖或腹水的局限性，同时发现ARFI和TE对NAFLD的诊断价值相似。但Lupsor等[33]在慢性病型肝炎的患者中发现，SWV值不受脂肪变性的影响。因此，ARFI技术在NAFLD患者中诊断价值还存在争议，因其研究的病例数不足，且研究结果不统一，尚待广泛验证。

综上所述，超声弹性成像是一种全新的无创成像技术与肝穿刺活检比，它具有简便、无创、可重复等优点，并可以动态观察疾病的变化和治疗效果，在临床的许多领域的实践中已经显示了良好的优越性，在NAFLD患者也取得了一定的进展。然而，由于应用时间短，各类技术的研究不甚相同，尤其是脂肪组织对低频剪切波和超声波有强烈的衰减作用，其对于NAFLD患者脂肪变性的分级和精准度仍有很多不完善之处，如不同分级分期的诊断阈值，对弹性值的影响因素等。鉴于庞大的NAFLD患者群，且随着样本量的扩大，研究的深入、细致，以及精准度不断提高，弹性成像技术将在评估和追踪NAFLD进展方面具有独特、广阔的临床诊断价值。

[1]Lonardo A, Sookoian S, Chonchol M,etal. Cardiovascular and Systemic Risk in Nonalcoholic Fatty Liver Disease -Atherosclerosis As a Major Player in the Natural Course of NAFLD[J].Curr Pharm Des，2013，19(29):5177-5192.

[2]Musso G, Anty R, Petta S. Antioxidant Therapy and Drugs Interfering with Lipid Metabolism: Could They Be Effective in NAFLD Patients[J].Curr Pharm Des，2013，19(29):5297-313.

[3]Ahmed M H, Barakat S, Almobarak A O. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: has thetime come for cardiologists to be hepatologists[J].J Obes，2012，2012(48)：31-35.

[4]Greenfield V, Cheung O, Sanyal A J. Recent advances in nonalcholic fatty liver disease[M]. Curr Opin Gastroenterol，2008，24(3):320-327.

[5]Kashi M R, Torres D M, Harrison S A. Current and emerging therapies in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Semin Liver Dis，2008，28(4):396-406.

[6]Polyzos S A, Kountouras J, Zavos C. Nonalcoholic atty liver disease: the pathogenetic roles of insulin esistance and adipocytokines[J].Curr Mol Med，2009，9(3):299-314.

[7]Schwenzer N F,Springer F, Schraml C,etal. Noninvasive ssessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance [J]. Hepatol, 2009, 51(3):433-445.

[8]Ophir J，CesPedes I，Ponnekanti H，etal.Elastography：a quantitative method for imaging the elasticity of biologieal tissues[J].Uhrason Imaging，1991，13(2)：111-134.

[9]罗建文，白净.超声弹性成像的研究进展[J].中国医疗器械信息，2005，11(5)：23-31.

[10]张纯林，罗福成，童清平，等.超声弹性成像在肝脏疾病中的应用[J].实用肝脏病杂志，2010, 13(6): 456-460.

[11]蒋孝鸣.超声弹性成像在肝脏病变中的应用[J].医学综述，2013, 19(12):2213-2215.

[12]Astera L，Pinzani M.Biopsy and non·invasivc methods for the diagnosis of liver fibrosis：does it take two to tango[J].Gut，2010， 59(7)：861-865.

[13]Deffieux T, Montaldo G, Tanter M,etal. Shear wave spectroscopy for in vivo quantification of human soft tissues visco-elasticity [J].IEEE Trans Med Imaging, 2009, 28(3):313-322.

[14]Orlacchio A, Bolacchi F, Antonicoli M,etal. Liver elasticity in NASH patients evaluated with real-time elastography (RTE) [J]. Ultrasound Med Biol, 2012, 38(4):537-538.

[15]陈越峰，甘科红，丛淑珍，等.超声弹性成像组织弥散定量分析技术在脂肪肝分度中的应用[J]. 中国医学影像技术，2011，12 (7)：1435-1438.

[16]Yoneda M, Mawatari H,etal. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) [J].Dig Liver Dis, 2008, 40(5):371-378.

[17]Oh MK, Winn J, Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholicfatty liver disease [J].Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28(5):503-522.

[18]Degos F, Perez P, Roche B,etal. Diagnostic accuracy of Fibroscan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study) [J]. J Hepatol, 2010, 53(6): 1013-1021.

[19]Myers R P, Pollett A, Kirsch R,etal. Controlled attenuation parameter (CAP): a noninvasive method for the detection of hepatic steatosis based on transient elastography [J]. Liver Int, 2012, 32(6):902-910.

[20]李岩，郝志华，陈春彦，等.瞬时弹性成像对非酒精性脂肪性肝病的应用价值[J].中国超声医学杂志，2014，30(5):414-418.

[21]Friedrich, Rust M，Wunder K，etal.Liver fibrosis in viral hepatitis：noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography [J].Radiology，2009，252(2)：595-604.

[22]张大鹍，陈敏，刘阳，等.声辐射力脉冲成像与APRI 指数评价慢性丙型肝炎肝纤维化的临床价值[J].中华超声影像学杂志，2013，22 (1)：30-33.

[23]黄品同，孔凡雷，王力，等.声辐射力脉冲成像技术对兔下腔静脉夹闭及再开放后肝弹性的研究[J].中华超声影像学杂志，2010, 19(2):164-166.

[24]武荣，罗渝昆，吕发勤，等.实时剪切波弹性成像诊断急性肝创伤的动物实验研究[J].中国医学影像学杂志，2010, 20(4): 294-297.

[25]Ying L, Lin X, Xie Z L,etal. Clinical utility of acoustic radiation force impulse imaging for identification of malignant liver lesions: a meta-analysis [J]. Eur Radiol,2012,22(12):2798-2805.

[26]Yu H, Wilson S R. Differentiation of benign from malignant liver masses with Acoustic Radiation Force Impulse technique [J]. Ultrasound Q, 2011, 27(4):217-223.

[27]Fahey B J, Nelson R C, Hsu S J,etal. In vivo guidance and assessment of liver radio frequency ablation with acoustic radiation force[J].Ultrasound Med Biol, 2008,34 (10):1590-1603.

[28]郭瑞军, 南月敏, 王明花,等. 家免脂肪肝肝压缩率、灰阶强度与声衰减对比研究[J]. 中国医学影像技术, 2004, 20(8): 1186-1189.

[29]Guzmfin Aroca F，Ayala I，Serrano L，etal. Assessment of liver steatosis in chicken by using acoustic radiation force impulse imaging： preliminary results[J]. Eur Radiol，2010，20(10)：2367-2371.

[30]张大鹍，赵媛媛，李志艳，等.非酒精性脂肪性肝病患者肝脏声辐射力脉冲成像的临床观察 [J]. 临床肝胆病杂志，2011，27(5)：518-520.

[31]Yoneda M, Suzuki K, Kato S,etal. Nonalcoholic fatty liver disease: US based acoustic radiation force impulse elastography[J].Radiology,2010,256(2):640-647.

[32]Palmeri M L, Wang M H, Rouze N C,etal. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis using acoustic radiation force based shear stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Hepatol, 2011, 55(3): 666-672.

[33]Lupsor M, Badea R, Stefanescu H,etal. Analysis of histopathological changes that influence liver stiffness in chronic hepatitis C. Results from a cohort of 324 patients[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2008, 17(2):155-163.

(2015-10-10收稿2015-12-20修回)

(责任编辑张楠)

国家自然科学基金青年基金(30901795)

高银杰，博士研究生，主治医师。

1.100853北京，解放军医学院；2.100039北京，解放军第三〇二医院

赵景民，E-mail:jmzhao302@126.com

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