牙周病组织破坏与局部辅助用药研究进展

王金良 综述 杨德圣 审校



牙周病组织破坏与局部辅助用药研究进展

王金良 综述 杨德圣 审校

牙周病;组织破坏;局部用药;抗菌肽

牙周病是一种多因素疾病，其中菌斑微生物是牙周病的始动因子。机械治疗是去除菌斑最有效的治疗方法，但是其具有一定的局限性，需配合使用药物，达到辅助治疗、控制菌斑、防止疾病复发的目的。随着研究的深入，机体自身炎性反应在牙周组织破坏中的作用越来越倍受重视。因而免疫调节药物逐渐被应用于牙周炎性反应的控制。近年来抗菌肽因其广谱耐药性、免疫调节能力等引起广泛重视，但由于其产量低、理化不稳定性、细胞毒性等限制了其临床应用。近年来，学者通过改变氨基酸序列弥补不足的同时增强杀菌活性，并取得一定成功。笔者根据牙周组织破坏机制，就当前牙周辅助用药，尤其是局部辅助用药做一综述，希望能够加深人们对新型治疗药物的认识，并为临床用药提供一定的参考。

1 牙周病病因与组织破坏机制

1.1 菌斑生物膜是牙周病始动因子 牙菌斑生物膜的形成和堆积是牙周病的直接原因，菌斑生物膜中的细菌是牙周病的始动因子。从1965年Loe等的实验性龈炎观察，到2010年Zijinge等[1]采用原位杂交荧光术提供的多种有序建筑式生物膜图像，半个世纪来菌斑在牙周病中的作用已经被证实。细菌以一种有序的微生物生态群落形式存在，由细菌微集落、细胞外黏性基质层、水性孔道和初级信号交流系统组成[2], 这种复杂的结构为微生物长期生存于龈沟或牙周袋环境中提供了保证，同时给牙周病的治疗造成了很大困难。Costerton[3]的研究显示菌斑生物膜对抗生素作用的抵抗力是浮游状独立存在细菌的1000～1500 倍。研究还发现,胞外黏性基质可以阻挡免疫细胞对微生物的吞噬作用；部分通过水性通道进入生物膜的免疫细胞和微生物抗体，在微生物毒力成分的作用下可能部分甚至完全失去功能[4-6]，因此菌斑生物膜还可抵抗宿主的免疫防御作用。

1.2 牙周组织的破坏 牙周组织破坏是牙周炎最重要的临床表现，正确理解牙周组织破坏机制，对于牙周病预防和治疗具有指导性意义。随着对于牙周病发病机制了解的深入，人们发现不仅牙周致病菌在牙周组织破坏中起到直接作用，宿主免疫反应也起到重要作用。

1.2.1 牙周微生物在牙周病中的作用 绝大部分牙周病为感染性疾病，目前公认牙周病是多因素疾病，牙菌斑细菌及其抗原成分以及所产生的毒素和酶等毒力因子，可直接造成牙周组织的破坏。有学者用抗生素保护测定法研究显示15min内数百个牙龈卟啉单胞菌可定植于单个牙龈上皮细胞内[7]。Darveau等[8]发现P.gingivalis侵入牙龈上皮细胞后能够抑制IL-8mRNA的表达从而削弱了宿主对龈下细菌的防御能力，导致严重牙周病。细菌产生的胶原酶、蛋白酶、透明质酸酶以及硫酸软骨素酶等多种酶，可降解牙周组织所有的细胞和间质分子，造成牙周组织破坏和附着丧失，促进细菌入侵组织。

1.2.2 宿主免疫反应在牙周病中的作用 虽然菌斑微生物及其产物是牙周病的始动因子，但是牙周病的许多组织破坏，不是感染微生物直接引起的，而是宿主在对感染微生物及其毒性产物的免疫应答过程中产生间接的免疫病理损伤，因此，有学者提出牙周病是全身免疫反应的局部表现。

炎性反应可以防止细菌组织内生长,消除细菌抗原、内毒素、已经渗入到组织的酶，并形成特定抗体，起到一定的保护作用[9,10]。细菌首先刺激局部牙周组织(包括牙龈上皮细胞)产生炎性细胞因子,这些细胞因子作为信号分子,激活中性粒细胞和单核-吞噬细胞,吸引这些细胞向感染部位浸润并放大炎性反应，使机体表现出相应症状[11.12]因此,这些炎性细胞因子在牙周炎的慢性炎性反应发生发展中起重要中枢作用。基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMps)能直接参与牙周组织的破坏降解,在牙周病发生发展的病理生理过程中发挥作用。牙周炎的严重程度和某些MMPs正相关，其中MMP-2和MMP-9对成人牙周炎患者的胶原酶活性起主导作用。牙周炎发生时,肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-lβ(IL-lβ)等通过影响宿主的炎性反应和免疫反应进程，在牙槽骨破坏吸收中起到关键作用[13,14]。Graves[15]的试验证实，炎性反应骨组织中破骨细胞中趋化因子表达增多，趋化单核细胞募集，并刺激形成破骨细胞前体，加快骨吸收。并通过组织形态定量分析法对IL-1、TNF阻滞剂在动物模型中对骨吸收过程中破骨细胞形成的数量及骨吸收量进行测量，破骨细胞数量由0.75/mm下降到0.25/mm,下降67%。注射IL-1、TNF阻滞剂抑制牙周骨丧失高达60%，说明IL-1、TNF阻滞剂通过降低炎性反应，抑制破骨细胞的形成和骨的吸收[15]。而且细胞因子和生长因子可通过丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路激活MMP-2和MMP-9表达,进一步加快了牙周组织的破坏。

综上所述，细菌、细胞因子、MMPs三者发挥协同作用,它们构成胞菌-细胞因子-基质金属蛋白酶-细胞间基质-炎性反应之间的网络,与牙周病发病发展密切相关。

2 牙周病辅助药物治疗

对于牙周病的治疗，主要是通过机械方法如洁治、刮治、根面平整(SPR)以清除病因，并通过患者的卫生维护及定期的维护性治疗，防止疾病的复发。但是，单纯的机械治疗只能去除牙周袋内的结石、菌斑，对进入牙周组织内的细菌无效；窄而深的骨下袋、根分叉区、外形凹陷的根面等，单纯刮治术效果有限。辅助性的药物治疗有助于杀灭和控制机械治疗不能达到部位的致病菌，增强基础治疗疗效，减少手术治疗的必要性。而且，机械操作中损伤牙周袋壁，有可能促进细菌通过炎性反应的毛细血管进入血液循环;口腔中细菌分布广泛，机械清除后细菌很快粘附于牙面，形成新的菌斑，导致机械治疗效果不佳或者感染的复发。辅助药物可延缓细菌的附着，控制病变，防止再感染。最近研究还显示，通过药物来调节宿主防御机能，抑制金属蛋白酶、花生四烯酸代谢产物的产生，抑制牙槽骨吸收，从而阻断疾病的发展，促进组织愈合。因此药物治疗可能对取得较好的疗效具有重要的辅助意义。

2.1 全身用药 全身药物的特点是药物分布广，可通过血液到牙周组织、牙周袋内，杀灭侵入牙周袋壁的微生物，对全口受累牙数较多的牙周炎治疗效果较强，并可以清除口腔中非牙周袋区域的病原微生物。用于牙周病的抗生素药物，根据作用机制可分为三类[16]，包括抑制DNA合成的药物(如甲硝唑)，抑制细胞壁合成的药物(如羟胺苄嗪霉素)和抑制蛋白合成的药物(如四环素族药物)。随着对于宿主免疫反应在牙周病发病中重要作用的认识，宿主免疫调节药物(主要为非甾体抗炎药物)正逐步应用于牙周病的治疗中，有文献报道，全身应用非甾体抗炎药物后，牙龈组织和龈沟液内的前列腺素水平显著降低，牙龈炎性反应状况改善，牙槽骨吸收得到抑制[16]。

但药物广泛分布于全身，只有一小部分到达牙周组织内，牙周袋内的药物浓度相对较低，易产生药物不良反应，引起菌群失调，诱导耐药菌的产生等不足。关于非甾体抗炎药物作用于牙周病的大样本的临床报告尚少，这些药物有明显的不良反应，而且对牙周炎的实际疗效如何，有待进一步研究。

2.2 局部用药 局部用药(通常是能缓慢持续释放药物的缓释或控释制剂)因其可减少全身用药的不良反应、局部药物浓度高、持续时间长、不易引起口腔菌群失调、无或较少全身性摄入等诸多优点，已成为牙周病药物治疗的主要用药方式。牙周局部用药的方式包括：含漱、局部冲洗、涂布以及牙周袋内缓释和控释药物的使用等，前三者的作用时间短暂，对牙周袋内的菌群没有显著影响。放置在龈下的缓释和控释药物则能够靶向直接作用于牙周袋内的病变组织，使病变局部能较长时间维持有效药物浓度，达到抑菌、杀菌等目的。根据药物的作用机理可分为抗菌类和免疫调节类药物，近年来，随着人们对新型生物制剂的研究，发现抗菌多肽在牙周病具有优越的应用前景，正逐步应用牙周病的临床治疗中。

2.2.1 抗菌药物

2.2.1.1 四环素类药物 四环素类抗生素是一类具有共同母核的广谱抗生素[17]。研究表明，四环素能有效降低牙周炎性反应过程中的宿主反应;可以抑制胶原酶的合成、活化;诱导破骨细胞凋亡，减少酸性产物的分泌;促进牙周组织的胶原合成与表达[18]。现在用于牙周炎治疗的四环素类药物主要是四环素、多西环素和米诺环素，其中以米诺环素缓释剂最为常用。

米诺环素缓释剂型有可吸收的2%的米诺环素软膏和不可吸收的5%米诺环素薄片，其中以米诺环素软膏最为常用。软膏注入牙周袋遇水变硬形成膜片，可在牙周袋内缓慢释放其有效成分，并在较长时间内保持局部较高的药物浓度，药效可持续有效抗菌浓度约1周。Lu等[19]指出米诺环素凝胶与牙周基础治疗联用于慢性牙周炎的治疗，各项临床指标均有较好的改善。然而，米诺环素作为一种酸性药物，其对成骨细胞的影响也颇有争议，大部分学者认为酸性的米诺环素对根面起到酸蚀作用，增加根面表面能，促进成骨细胞对于根面的附着。也有部分学者认为，米诺环素的酸性可能会影响成骨细胞活性，反而不利于新骨的形成。张文怡等[20]做了米诺环素对体外培养的成年大鼠牙槽骨成骨细胞生物活性的影响实验，结果显示，米诺环素可促进成骨细胞的增殖活性，但是碱性磷酸酶活性明显降低，说明其成骨能力受到抑制。因此米诺环素对于组织细胞的影响尚无定论。

2.2.1.2 硝基咪唑类 甲硝唑是应用于临床牙周病治疗的最多的咪唑类药物，对厌氧菌具有杀菌作用。该药的局部应用剂型主要是缓释剂，有研究提示，使用甲硝唑药棒(商品名为牙康)治疗牙周炎的疗效明显优于传统的复方碘甘油制剂[21]。但是牙周袋内有效浓度维持时间较短，一般2～3d，从严格意义上讲，甲硝唑药棒能否作为缓释剂尚存争议。国内有一种甲硝唑与氯己定的复方含漱液(复方氯己定漱口液)，在临床已应用多年，局部应用效果较好，但由于具有使牙齿着色变黄，以及使用可破坏口腔菌群失调等缺点，不可长期使用。

2.2.1.3 其他 牙周病的治疗除上述药物外，还包括青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类药物以及消毒剂西帕依和洗必泰等，西帕依固龈液和复方氯己定漱口液是目前公认疗效较好的牙周病治疗药物。复方氯己定漱口液在前面已经提及。西帕依固龈液是以没食子为主制成的液体,能渗入龈沟、牙周袋等部位,具有抗菌、消炎、止血、镇痛、清除自由基等作用。据文献[22]报道,西帕依固龈液对炎性反应早期毛细血管通透性增高、渗出和水肿等具有抑制作用,且能减少对慢性炎性反应增殖期的肉芽组织的生成。而其他抗生素类药物，因剂型和易产生耐药性等不足，很少应用于牙周病局部辅助用药治疗。

2.2.2 免疫调节药物 大量资料显示，细菌引起牙周病，主要是通过激活宿主的反应机制，导致牙周支持组织的破坏。使用抗菌药物治疗牙周病，杀灭破解的细菌释放内毒素，可刺激细胞炎性反应因子的分泌，引起机体产生强烈的炎性反应，在短期内加快牙槽骨的破坏。因此，对于牙周病的治疗不仅涉及菌斑的控制，调节过度的宿主免疫反应也不容忽视。为了避免免疫调节药物在全身用药中的副作用，近年来有学者尝试将该类药物以局部用药的形式应用于牙周病的治疗中。目前在牙周局部用药中应用最多的免疫调节药物为非甾体抗炎药物(NSAIDs)。侯振伟等[23]在对慢性牙周炎患者行根面平整后，向其牙周袋内注入质量浓度10%的布洛芬缓释凝胶，用药4周后试验组和对照组在治疗后的各项临床指标差异有统计学意义，提示布洛芬缓释凝胶能有效地改善慢性牙周炎的临床症状，控制牙周炎性反应，减少组织破坏。2010-2012年孔亚阁等[24]利用布洛芬和米诺环素混合制作成的凝胶局部应用于牙周袋，得到同样的结论。

然而NSAIDs对于牙周炎的治疗也有不可忽视的缺点。NSAIDs会抑制血栓素A2的生成，减少血小板的聚集，从而增加患者血肿和持续出血的风险。有研究者发现，在动物模型拔牙窝处放置阿司匹林，2周后牙槽骨较对照组延迟愈合[25]。也有研究者认为，拔牙后NSAID对拔牙窝牙槽骨愈合无明显影响[26,27]。Coimbra等[29]在大鼠试验性牙周炎模型中发现，应用NSAID不影响其牙槽骨愈合。因此非甾体抗炎药物应用于牙周病的辅助治疗仍需进一步研究。

2.2.3 生物多肽类药物 抗菌肽是一类具有抗菌活性的多肽，是动植物免疫防御系统产生的、可以防御病原体致病作用的活性物质，在生物体的天然免疫中起着重要的作用。 抗菌肽通过作用于细胞膜蛋白、胞内结构、细胞壁及线粒体等机制达到广谱抗菌、抗真菌、抗病毒及抗肿瘤作用，并可通过抑制生物性致炎因子的生长、调节炎性反应相关信号通路、中和脂多糖抑制炎性反应及其免疫调节活性来发挥其抗炎作用[30]。

已有研究证实，人类抗菌多肽基因的缺乏或其表达产物的降低与牙周病具有相关性。糖尿病可增加牙周病的发病风险，即使在儿童患者中也不例外，糖尿病儿童唾液蛋白质组学研究发现，富酪蛋白、脯氨酸肽P-B和P-C,富组蛋白1和3的水平均低于正常水平[31]。因此,补充唾液抗菌蛋白可能有助于在年轻糖尿病患者牙周疾病的治疗。科斯特曼病病是一种严重的先天性中性粒细胞减少,伴有严重的牙周炎性反应的疾病。科斯特曼病患者的唾液、血浆和中性粒细胞缺乏LL-37且30%患者表现出防御素α下降。用粒细胞集落刺激因子治疗后中性粒细胞数量恢复正常，但患者仍然缺乏LL-37且表现出牙周病症状。骨髓移植后，LL-37和中性粒细胞数量恢复正常，牙周组织破坏表现也消失。同样,掌跖角化牙周病综合征和Haim-Munk综合征患者同样表现出ll- 37降低和牙周炎症状。在这些患者中,LL-37前体抗菌肽的含量处于正常水平，但由于组织蛋白酶C等位基因的突变，处于活跃ll- 37的水平降低。由此可以说明，活性抗菌肽和牙周病具有相关性。

Mckel等[32]用含有富组蛋白(HRsP)的漱口水治疗人的实验性龈炎,结果发现它可以安全有效地减少菌斑、降低龈炎及牙龈出血程度,提示HRsP可以治疗牙周病。Beaumont等[33]2014年的最新研究表明，人类天然抗菌肽LL-37用于急性铜绿假单胞菌肺部感染小鼠，不仅具有杀菌功能还可以增强细菌的清除。而且LL-37通过结合脂多糖(LPS)以防止其与LPS受体结合相互作用,从而降低其刺激巨噬细胞,抑制促炎细胞因子分泌的能力[34-36]。另外有研究显示，富组蛋白5(HRsP5)与表皮生长因子(EGF，在唾液中十分丰富)协同作用，可使细胞DNA合成速度增高达41倍。

RISE-AP12是HRsP5的P-113氨基酸片段升级多肽，Mickel等[32]对P-113的安全性进行评估，牙周病治疗期间并未发现任何毒副作用。以人的血红细胞为参照做溶血活性测试，发现RISE-AP12的MIC值比HRsP5更有效。抗菌肽RISE-AP12改善了抗菌活性及对盐溶液和蛋白水解的抵抗，且经北京市疾病预防控制中心口毒性试验和眼刺激试验检测后证实无刺激[38.39]。陈雪等[40]研究RISE-AP12对牙龈卟啉单胞菌的抑制作用显示抗菌肽对细菌的最小抑菌浓度很低，而且抗菌肽对细菌的最小杀菌浓度与最小抑菌浓度十分接近，仅为最小抑菌浓度的1倍。且其可中和LPS的特性决定了具有消除口腔治疗后由于大量内毒素释放而引起的二次感染的特点，在牙周病治疗中具有独特的优势。

3 展 望

牙周病发病发展机制的认识，为牙周病治疗、牙周辅助用药提供了发展方向。但是必须认识清楚，药物治疗不能代替机械治疗，只能作为牙周病治疗的辅助手段，达到杀菌抑菌，调节宿主免疫反应，以尽快消除炎性反应，减少牙周组织的破坏的目的。虽然抗生素类药物在牙周病辅助的效果已经被充分证实，但其杀菌以后所生成的各种毒素暴露而引起的一过性的炎性反应加重以及耐药性的出现等不良反应不容忽视。抗菌肽既可相对独立地发挥抗菌作用，亦可与其他因子协同作用显示出更高的活性，如抗菌肽之间、抗菌肽与传统抗生素以及抗菌肽与乳铁蛋白、溶菌酶等，均可发生协同作用从而提高活性；抗菌肽还可中和内毒素或作为免疫调制剂，控制炎性反应等特点，使其拥有很大的临床应用潜力。

目前，临床上牙周辅助用药较为谨慎，有学者提出，轻、中度的慢性牙周炎不需使用抗菌药，规范的洁治、刮治和认真的菌斑控制可是大多数牙周病得到控制。但是牙周病治疗中炎性反应快速的消除能够尽早减少组织破坏，控制骨组织的吸收，对于患牙预后有着重要意义。而且抗菌肽具有不易引起细菌耐药性等优点，扩大了牙周病辅助用药的范围。尽管在过去的25年里数百中AMPs的被发现,但只有少数在目前临床使用。抗菌肽的临床应用依赖于其以下优势：广谱活性(抗菌、抗病毒、抗真菌),快速杀灭病原体，不易产生耐药性，抗炎活性。另一方面必须克服一些缺点,包括全身和局部毒性,活性基于盐、血清、pH值的敏感性,易水解、药代动力学和药效学具体机制关系,和高生产成本等。近几年，人工合成抗菌肽正逐步被研究者们重视，不仅可以解决产量低的局限，还可以通过保留有效氨基酸序列并替换某些氨基酸，达到保留原有抗菌活性的同时增强其稳定性的效果。另外通过这些序列设计和改变可通过增强正电荷和亲水性来增强抗菌活性并降低其细胞毒性[37]。然而，作为一种新型的药物，抗菌肽的作用机理与效果及其副作用还未被完全了解，还有待于进一步实验研究，抗菌肽用于牙周病治疗后细胞炎性反应因子的变化情况以及何种程度牙周病疗效最为确切也缺乏临床数据。但是随着研究的深入，抗菌肽在临床治疗中具有极大的应用潜力。

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(2016-07-07收稿 2016-10-13修回)

(责任编辑 梁秋野)

王金良，硕士研究生。

100039 北京，武警总医院口腔科

杨德圣，E-mail:dentidtyds@126.com

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