人类白细胞抗原-G与移植免疫

张晓莉　综述　姚元庆　审校



人类白细胞抗原-G与移植免疫

张晓莉1,2综述姚元庆1审校

人类白细胞抗原-G；移植免疫；免疫耐受

人类白细胞抗原-G(human leucocyte antigen G，HLA-G)属于非经典的主要组织相容性复合物Ⅰ类分子(major histocompatibility complex，MHC-Ⅰ)，在妊娠期作为免疫耐受分子表达于胎盘滋养层细胞，促进母胎免疫耐受。近年来研究表明HLA-G在移植免疫中发挥重要作用，HLA-G通过多种途径参与免疫调控，诱导移植免疫耐受。笔者就HLA-G抑制移植免疫排斥的机制、功能及临床意义做一综述。

HLA-G位于人体第6号染色体MHC I类基因6p21.3,由8个外显子、7个内含子组成。HLA-G转录后形成7种亚型，分别为HLA-G1-7，其中HLA-G1-G4是膜结合型，HLA-G5-G7是可溶性。HLA-G选择性的表达于母胎界面的胎盘滋养层细胞,与妊娠子宫NK细胞表面抑制性受体ILT-2和(KIR)2DL4结合，传递免疫抑制信号，保护滋养层细胞免受母体NK细胞的杀伤，促进母胎免疫耐受[1]。随着研究发现，HLA-G也限制性地表达于移植、肿瘤、感染性疾病等病理情况下的器官及组织，并作为一个免疫耐受分子有利于移植免疫耐受，促进肿瘤细胞、感染病毒细胞的免疫逃逸。HLA-G通过与免疫细胞、细胞因子、微环境相互作用诱导移植免疫耐受，实现免疫抑制功能。

1　HLA-G抑制移植免疫排斥的机制

主要器官移植已经成为终末期器官衰竭的有效治疗手段，其目的就是延长患者生命、维持器官功能并使移植物长期存活。近二十年，随着移植技术的进步，增添了很多非主要(提高生命质量)的器官(组织)移植项目。如手、手臂、喉及脸和子宫移植。2014年10月瑞典Brannström博士和他的团队[2，3]宣布了世界首例子宫移植术后活产，使子宫因素(UFI)不孕得到了有效治疗，也为移植医学的进步增添了一项新成果。无论是主要或非主要器官移植，减少免疫排斥是移植成败的关键， HLA-G作为一个免疫耐受分子可能有利于人同种异体移植接受[4]。HLA-G抑制移植免疫排斥的机制是作为配体与T淋巴细胞和NK细胞，(单核/巨噬/树突状)抗原提呈(APC)细胞相关的3个抑制性受体ILT-2(LILRB1/CD85j)、ILT-4(LILRB2/CD85d)、(KIR)2DL4(CD158d)[5]相互作用抑制免疫应答，发挥其生物学效应：(1)抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的溶细胞功能,HLA-G 与NK 细胞表面ILT-2、KIR受体相互作用，抑制NK 细胞免疫突触的形成，使NK细胞对靶细胞的杀伤率降低[6]；(2)诱导CD8+T细胞的凋亡及细胞毒作用；(3)抑制同种异体CD4+T细胞的增殖；(4)抑制树突状细胞DC的成熟[7]。HLA-G还可促进细胞因子Th2的分泌，分泌大量的IL-4、IL-10等细胞因子，使Th1/Th2向Th2转化，诱导移植免疫耐受。在小鼠异种皮肤移植模型中，HLA-G可促进IL-4、IL-10等Th2类细胞因子释放，并抑制B细胞分泌抗体，从而介导小鼠对异种皮肤免疫耐受，使移植物存活时间明显延长[8]。

2　HLA-G抑制移植免疫排斥的功能

2.1HLA-G抑制T淋巴、NK细胞毒T淋巴细胞在移植免疫中占主导地位，阻止T细胞识别和移植物损伤是抑制移植免疫排斥反应的主要任务。HLA-G通过与CD8+T细胞的抑制性受体ILT-2结合，抑制同种异体抗原-特异性CTL的反应；HLA-G与CD8+结合可上调Fas配体的表达，激活Fas/FasL途径促使CD8+T细胞的凋亡，可溶性HLA-G与ILT-2结合使细胞周期停止于G1期进而调控CD4+T细胞并抑制T淋巴细胞的增殖。HLA-G各亚型对细胞毒CD4+T细胞的增殖[9]有不同的影响：膜结合型HLA-G1促进幼稚T细胞辅助(TH)2细胞的极化[10]，而可溶性HLA-G5诱导肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ，以及IL-10的产生,诱导调节性T-reg细胞的产生并伴有Th2因子的产生，诱导免疫耐受形成。 Kapasi等[11]将纯化的HLA-G应用到混合淋巴细胞中共培养，发现HLA-G可以抑制CTL(CD8+T)淋巴细胞的细胞毒作用，其杀伤效果与应用HLA-G的浓度有直接关系。Lila等[10]也进行了HLA-G在同种异基因移植的相关研究，认为可溶性HLA-G与混合淋巴共培养可以抑制CD4+T淋巴细胞的增殖反应，并且通过添加87G单抗能够阻断HLA-G的抑制功能。研究证实，HLA-G1、HLA-G5均能有效抑制NK细胞对靶细胞的杀伤作用，这与作用于靶细胞的种属无关。另外，Sasaki等[12]在异种移植研究中发现HLA-G能够很好地抑制NK细胞进而保护猪内皮细胞，对比7个不同人外周血NK细胞对靶细胞的杀伤率均显著下降。

2.2HLA-G与树突状细胞树突状细胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原提呈细胞，在移植免疫中发挥引导和调节作用，可导致移植受体的同种异体T细胞的激活或耐受。HLA-G与树突细胞细胞膜表面受体ILT-4相互作用诱导耐受型树突细胞(tolergenic DC)产生[13]，高分泌抑制性细胞因子IL-10，并诱导Treg产生，从而发挥长效免疫耐受作用。Ristich等[14]发现HLA-G与DC相互作用抑制T淋巴细胞通过，来源于单核细胞的DC和ILT-4转基因小鼠实验研究发现，HLA-G修饰DC细胞诱导抑制CD4+T和CD8+T的细胞毒，并通过与APC表面表达的ILT-4受体结合而直接作用于APC,抑制APC的成熟。最新研究发现，HLA-G也表达于抗原提呈-树突状细胞-10(DC-10)[15，16]，通过IL-10依赖性ILT4/HLA-G通路诱导T细胞无能。

3　HLA-G在临床移植的意义

2000年，Lila等[17]在心脏移植受体中首次发现HLA-G，并证明HLA-G的阳性表达与移植免疫排斥呈负相关，之后通过对接受心脏[18]、肝脏、脾器官等更多移植受体的血清学监测及病理活检分析发现，HLA-G阳性表达的受体移植免疫排斥的发生率显著降低，另外，自体抗体的滴度监测可以更好地预测移植物的功能及存活率，为HLA-G应用于临床提供了证据。HLA-G与移植免疫耐受相关的临床意义包括：(1)作为一个标记物预测、诊断移植免疫排斥[19]，并用于移植后移植物功能的评估，调整免疫抑制的应用剂量减少其毒副作用；(2)使用HLA-G、衍生物、HLA-G诱导或间充质干细胞治疗、降低移植免疫排斥。HLA-G作为一个诊断、治疗工具应用于临床是研究的最终目的[7]。Lila等[20]证明，在心脏移植受体的血浆及移植心脏的心肌细胞标本发现：HLA-G阳性表达患者急性移植排斥反应明显减少，并未见慢性排斥反应发生 ，HLA-G在移植物宿主免疫耐受的诱导中起重要作用。Sheshgiri等[21]对67例心脏移植后的患者进行心肌活检及免疫组化分析HLA-G的表达，根据移植排斥反应轻重将移植受者分为两组：A组29例未发生中、重度排斥反应，B组38例发生重度排斥反应。结果发现：A组受体HLA-G阳性表达为86%，对比B组HLA-G阳性表达11%，HLA-G的阳性表达可以作为预测心脏移植中、重度排斥反应低发生率的重要指标。

综上所述，HLA-G作为免疫抑制分子可以应用于各个医学领域，尤其在移植免疫学具有重要的意义，为临床研究器官移植免疫耐受提供思路及方法，它不仅可以作为一个检测指标预测移植免疫排斥反应的发生，未来也可以使用转基因技术将HLA-G作为一种治疗手段应用于移植受体。

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(2015-11-10收稿2016-01-10修回)

(责任编辑郭青)

张晓莉，硕士研究生，主治医师。

1.100853北京，解放军总医院妇产科；2.100039北京，武警总医院妇产科

姚元庆，E-mail:yqyao@126.com

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