微生态制剂在非感染性腹泻中的临床应用*

李建勋　孟立娜

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)



微生态制剂在非感染性腹泻中的临床应用*

李建勋孟立娜*

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

摘要非感染性腹泻是一类由多因素引起的以排便次数增多和性状改变为主要临床特征的消化道疾病，患者多存在肠道微生态失调。改善肠道微生态平衡对治疗非感染性腹泻至关重要。微生态制剂(MEA)对非感染性腹泻具有一定疗效，在临床工作中逐渐成为治疗非感染性腹泻的常用药物。本文就MEA在非感染性腹泻中的临床应用作一综述。

关键词非感染性腹泻；肠道微环境；微生态制剂；益生元；Crohn病；结肠炎，溃疡性

Crohn Disease;Colitis, Ulcerative

非感染性腹泻是一类由多因素引起的以排便次数增多和性状改变为主要临床特征的消化道疾病，临床上多见于肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、功能性腹泻(FD)等。微生态制剂(microbial ecological agent, MEA)对非感染性腹泻具有一定疗效，在临床工作中逐渐成为治疗非感染性腹泻的常用药物。本文就MEA在非感染性腹泻中的临床应用作一综述。

一、人体肠道正常菌群

正常人体肠道内约含有500余种细菌，包括厌氧菌、需氧菌以及兼性厌氧菌等，不同种类的细菌共存于肠道中，参与调节肠道微环境，维护肠道生态系统平衡。不同人群中，虽然肠道菌群的主要成分一致，但肠道微生态的相对比例和种类仍存在显著差异。一旦肠道微环境受破坏，病原菌过度生长，可导致肠道疾病发生[1]。

二、MEA的分类

MEA是利用对人体肠道有益的正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活性微生物制剂，具有调整肠道微生态失调的作用。MEA包括益生菌、益生元和合生元，其中益生菌最为常用。益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，定植于人体肠道、生殖系统。益生元是一类不可被消化的食品成分，作为底物被肠道正常菌群利用，可刺激肠道内有益细菌生长。合生元是益生菌和益生元的混合制品，或再加入维生素和微量元素等。

三、MEA的主要药理机制

益生菌可发挥“占位效应”或“代谢产物抑制作用”抑制致病菌群生长，有助于肠道内优势菌群的形成，维持肠道微生态平衡[2]。Natividad等[3]的研究显示，益生菌可通过调节肠上皮细胞间连接，加固肠黏膜机械屏障，改善肠道通透性。孙晓晖等[4]的研究发现，MEA对细胞免疫功能具有调节作用，给予MEA治疗后，肝硬化患者外周血CD4+T细胞数量明显升高，CD8+T细胞数量明显降低。孟菲等[5]指出，肠道益生菌可通过调节肠上皮细胞的免疫信号途径，从而调整肠道免疫功能，改善肠道微环境。国外研究[6-7]发现，益生菌可抑制钙依赖性钾离子通道，降低内脏敏感性；亦可刺激肠黏膜上皮细胞，诱导产生与缓解内脏高敏感性有关的受体，从而改善肠道高敏感性。此外，益生菌亦可抑制促炎因子[如白细胞介素(IL)-1、6、8、12，肿瘤坏死因子(TNF)-α、γ以及干扰素(IFN)-γ等]的表达和分泌，增加抗炎因子[如IL-10、转化生长因子(TGF)-β、细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4、细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)等]的产生，有效预防和缓解肠道炎症反应[8-9]。

四、非感染性腹泻发生机制及其与肠道微生态的关系

非感染性腹泻多见于IBS、UC、CD、FD等疾病，其发生机制可归纳为肠道分泌能力增加、吸收能力下降。分泌能力增加系因各种免疫性、炎性介质刺激肠道黏膜，介导其促分泌作用，刺激炎性渗出。吸收下降主要因为肠黏膜损伤，导致吸收表面积减少，引起营养物质吸收不良，从而使腔内渗透压增加，液体在腔内积聚。此类肠道功能紊乱多存在肠道微生态失调，而微生态失调亦可加重肠道功能紊乱。改善肠道微生态平衡对治疗非感染性腹泻至关重要。

五、MEA在非感染性腹泻中的应用

腹泻型IBS(D-IBS)患者多存在肠道菌群失调、菌群多样性减少以及肠黏膜屏障功能异常等改变[10]。基于此，国内外诸多学者对益生菌治疗D-IBS的疗效进行研究。郭朝书等[11]的研究显示，D-IBS患者常规治疗中加入益生菌可提高治疗疗效，有效缓解D-IBS症状，且无明显不良反应。沈哲等[12]将益生菌与谷氨酰胺联合应用治疗D-IBS，结果显示益生菌可增加D-IBS患者肠道乳杆菌等有益菌数量，维持肠道微生态平衡，促进腹泻等症状缓解。Zeng等[13]的研究发现，乳酸杆菌可调节D-IBS患者的小肠黏膜屏障功能，改善患者腹泻症状。

炎症性肠病(IBD)包括UC和CD，腹泻是IBD常见临床症状。研究[14]表明，IBD患者存在肠道菌群多样性降低、构成改变等表现。对结肠炎模型大鼠研究显示，酪酸梭状芽胞杆菌可诱导巨噬细胞分泌IL-10，从而有效预防肠道炎症发生[15]。近期国内两项临床研究[16-17]表明，美沙拉秦联合益生菌在IBD患者中的疗效较单用美沙拉秦更为显著，且无明显不良反应。Shadnoush等[18]的研究表明，乳酸杆菌可增加IBD患者肠道有益菌群数量，改善患者肠道功能。

目前，抗菌药物在临床中广泛应用，抗菌药物相关性腹泻(AAD)的发生率随之升高。AAD患者因服用抗菌药物导致肠道菌群失调，有益菌减少，进而发生腹泻[19]。张春东等[20]行meta分析显示，益生菌可显著降低服用抗菌药物后发生成人AAD的概率。杨红等[21]对AAD患者行回顾性分析显示，应用抗菌药物的患者适当服用益生菌可预防AAD发生。Cimperman等[22]的研究表明，服用乳酸杆菌4周后可显著减少住院患者AAD的发病率。Pérez[23]行系统性回顾显示，益生菌能有效缩短AAD病程，降低腹泻的发生风险，且无明显不良反应。

FD是一种临床常见胃肠道疾病，严重影响患者生活质量。肠道菌群失调被认为是FD发病的主要原因[24]。MEA对FD的临床疗效已得到国内外研究证实。Andresen等[25]的研究显示，FD患者服用冻干乳酸杆菌4周后，腹泻症状显著缓解，粪便性状明显改善，且无明显不良反应。王玉玲等[26]行临床对照试验显示，益生菌对FD的疗效优于蒙脱石散，且益生菌组起效时间短于蒙脱石散组。陈国毅等[27]行临床研究显示，相比蒙脱石散，益生菌更能有效缓解FD症状，并能预防治疗过程中便秘的发生。

肿瘤相关性腹泻并不罕见，此类腹泻的发生主要是由肿瘤本身或相关治疗引起患者免疫功能降低、肠黏膜通透性增加以及肠黏膜屏障功能障碍所致。白血病化疗后常并发腹泻，庄贤栩等[28]的研究显示，双歧杆菌三联活菌可纠正白血病化疗后腹泻患者的肠道微生态失衡，降低肠黏膜通透性，促进肠黏膜上皮修复，对腹泻疗效明显。张冬梅等[29]的研究表明，地衣芽孢杆菌和双歧三联活菌对化疗相关性腹泻具有较好的治疗效果，益生菌和蒙脱石散共同应用对化疗相关性腹泻的治疗效果优于单用蒙脱石散。李海波[30]的研究显示，结直肠癌术后患者应用双歧杆菌三联活菌胶囊后，能有效减少肠道菌群失调和腹泻的发生。张素芳[31]的研究表明，常规应用洛哌丁胺的同时加用双歧杆菌四联活菌片，能有效改善消化道肿瘤患者的化疗相关性腹泻症状。

上述研究结果显示，MEA对非感染性腹泻具有良好的治疗效果和较高的安全性，在临床中的应用已得到广泛认可，值得进一步推广。

六、结语

MEA已逐渐成为腹泻治疗的研究热点，其疗效已得到认可，且具有较高的安全性。值得注意的是，MEA的治疗作用具有特异性，需特定菌株和合适剂量；此外，特定益生菌对不同人群、不同疾病的作用亦有差别，故个体化治疗需引起重视。目前关于肠道菌群与MEA的研究诸多，但缺乏细菌学、流行病学、诊断学等方面的系统研究。今后应开展病原学、细菌学、流行病学、消化病学、精神心理学等多学科协作研究，阐明各类型非感染性腹泻的病因和发病机制，建立可靠的MEA防治方案，以减少非感染性腹泻对患者生活质量的影响。

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(2015-06-24收稿；2015-09-21修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.012

Use of Microbial Ecological Agent in Treatment of Noninfectious Diarrhea

LIJianxun,MENGLina.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

Correspondence to: MENG Lina, Email: mln6713@163.com

AbstractNoninfectious diarrhea is a kind of digestive disease caused by many factors and the main clinical features are increased frequency of defecation and change of character of stool, most of the patients have intestinal microecological imbalance. Improving the intestinal microecological balance is very important in the treatment of noninfectious diarrhea. Microbial ecological agent (MEA) has definite efficacy for the treatment of noninfectious diarrhea, and gradually becomes the commonly used drug for noninfectious diarrhea in clinical practice. This article reviewed the use of MEA in the treatment of noninfectious diarrhea.

Key wordsNoninfectious Diarrhea;Intestinal Microenvironment;Microbial Ecological Agent;Prebiotics;

*本文通信作者，Email: mln6713@163.com