慢性乙型肝炎患者病理特征和临床客观生化指标特点及其相关性分析

江 云，高月求，李 曼，张 鑫，周振华

·临床医学·

慢性乙型肝炎患者病理特征和临床客观生化指标特点及其相关性分析

江 云，高月求，李 曼，张 鑫，周振华

目的：探讨慢性乙型肝炎患者(CHB)慢性乙型肝炎患者临床客观生化指标与肝脏组织病理的相关性。方法：收集2013-2015年进行肝脏组织活检的468例CHB患者的基本信息、临床客观生化指标和肝脏组织病理的结果，分析各种临床客观生化指标与肝脏组织病理的相关性。结果：炎症活动度以G2期(70.1%)为主，G4期(1.9%)和G0期(0.0%)最少；纤维化分期以S2期(40.6%)为主，S0期(9.0%)和S4期(4.3%)最少。不同年龄段患者与炎症活动度和纤维化分期均呈正相关关系(P<0.05)；随着年龄的增加，肝脏炎症和纤维化程度呈现逐渐加重的趋势。不同lgHBV-DNA与炎症活动度无相关关系(P>0.05)，与纤维化分期呈正相关关系(P<0.05)。不同HBsAg水平和不同HBeAg水平与病理炎症活动度和纤维化分期均呈负相关关系(P<0.05)。不同炎症活动度患者的丙氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、谷氨酰氨基转移酶(GGT)、凝血酶原时间(PT)间和不同纤维化分期患者的AST和GGT间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：CHB患者的临床客观指标与肝脏组织病理有一定的相关性，患者的临床客观指标在一定程度上反映了肝脏的功能和患者的病情，有助于了解不能行肝组织活检患者的病情和抗病毒治疗的选择。

乙型肝炎；组织病理；炎症分级；纤维化分期

《慢性乙型肝炎防治指南》对CHB的预防、诊断和治疗进行了相关规范，明确了肝脏病理学诊断在评估CHB的炎症活动度、纤维化程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和检测治疗应答中的重要作用。临床若无明显禁忌，应该行肝脏组织活检，明确病理诊断，有助于评估患者疾病分期和指导治疗。随着肝穿刺在临床中的应用，以肝活检为中心的基础和临床研究[4-6]也逐渐增多，但有些患者不具备肝穿刺的条件，主要还是通过生化学、病毒学指标来判断患者的病情和指导用药。本课题旨在观察CHB患者的肝内炎症和纤维化分布特征，评估患者的组织学病变情况，并分析患者生化学、病毒学指标与病理组织学之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 来源于2013-2015年曙光医院肝炎科和安徽省中医院、山东省中医院和湖北省中医院等中医医院住院肝活检的CHB患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[7]的诊断标准。HBV感染指既往有乙肝病史或者HBsAg阳性超过6个月，现有HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性。包括HBeAg阳性CHB(血清HBsAg、HBV-DNA和HBeAg阳性、抗-HBe阴性，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变)和HBeAg阴性CHB(血清HBsAg和HBV-DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变)。

1.2.2 中医诊断标准 参照1991年《病毒性肝炎中医辨证标准(试行)》的诊断标准[8]。分为湿热中阻证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证五种中医证型。

1.3 纳入标注与排除标准

1.3.1 纳入标准 符合CHB诊断标准；年龄16～65周岁的男性或者女性；曾接受肝脏组织活检并签署知情同意书；配合相关证候量表调查。

1.3.2 排除标准 合并有其他嗜肝病毒感染或肝硬化、肝癌者；合并有心血管、肾、肺、血液以及代谢等严重原发病或精神病患者；合并有其他酒精性肝病、自身免疫性肝病或者代谢性肝病等；孕妇及哺乳期妇女；不配合相关证候量表调查及资料不全者。

依照野生观赏植物的形态特征与观赏部位将观赏植物分为观花类、观果类、观叶类、观形类4类，由于某些植物的观赏特性极为丰富，故该4种观赏特性没有固定的界定标准。

1.4 研究指标

1.4.1 一般情况 年龄、性别、病程、家族史、饮酒史、过敏史等。

1.4.2 实验室检查 肝功能(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰氨基转移酶(TB)、白蛋白(ALB)、凝血酶原时间(PT)采取美国贝克曼库尔特公司的DXC800型全自动生化仪检测；HBV-M血清标志物(HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)采用雅培公司I-2000型免疫化学发光仪通过ELISA测定；HBV-DNA定量采取荧光定量PCR法。

1.4.3 肝组织活检检查与病理诊断 G、S分期以及免疫组织化学结果。

1.5 统计学方法 采用方差分析、χ2检验、秩和检验和等级相关分析。

2 结果

2.1 一般情况 468例CHB患者中男359例(76.6%)，女109例(23.3%)。年龄16～65岁，<40岁355例(75.9%)，≥60岁5例(1.1%)。病程0.5～40年。HBeAg阳性297例(63.5%)，HBeAg阴性112例(23.9%)，缺失59例。有家族史157例(33.5%。

2.2 肝脏组织病理分布情况 468例患者中，肝组织炎症分级依次为G2期328例(70.1%)，G1期66例(14.1%)，G3期65例(13.9%)，G4期9例(1.9%)，G0期0例(0.0%)；纤维化分期依次为S2期190例(40.6%)，S1期157例(33.5%)，S3期59(12.6%)，S0期42(9.0%)和S4期20(4.3%)。病理分期分级以中度(G2和S2)为主，轻度(G0和S0)和重度(G4和S4)最少。

2.3 年龄段与肝脏组织病理的关系 不同年龄段患者间的炎症活动度和纤维化分期构成比差异均有统计学意义(P<0.01)。等级相关分析显示年龄段与炎症活动度和纤维化分期均呈正相关关系(rs=0.168，P<0.05；rs=0.162，P<0.05)(见表1、2)。

2.4 HBV-DNA与肝脏组织病理的关系 不同lgHBV-DNA患者的炎症活动度和肝纤维化分期的构成比差异均有统计学意义(P<0.01)。等级相关分析显示，lgHBV-DNA与炎症活动度分级无相关关系(rs=0.163，P>0.05)，与肝纤维化分期呈正相关关系(rs=0.162，P<0.05)(见表3)。

表1 各年龄段的病理炎症活动度(G)比较(n)

表2 各年龄段病理纤维化分期(S)比较(n)

表3 不同lgHBV-DNA的病理炎症活动度(G)和纤维化分期(S)比较(n)

分组n病理炎症活动度 G0-1 G≥2 病理纤维化分期 S0-1 S≥2 lgHBV-DNA<4 3010 2022 8lgHBV-DNA≥442048372173247合计45058392295255χ2—10.0911.78P—<0.01<0.01

2.5 HBsAg水平与肝脏组织病理的关系 不同HBsAg水平的病理炎症活动度的构成比差异无统计学意义(P>0.05)，而病理纤维化分期的构成比差异有统计学意义(P<0.01)。等级相关分析显示HBsAg水平与病理炎症活动度和纤维化分期均呈负相关关系(rs=-0.133，P<0.05；rs=-0.153，P<0.05)(见表4)。

不同HBeAg水平的病理炎症活动度和纤维化分期的构成比差异均有统计学意义(P<0.05和P<0.01)。等级相关分析显示HBeAg水平与病理炎症活动度和纤维化分期均呈负相关关系(rs=-0.160，P<0.05；rs=-0.177，P<0.05)(见表5)。

2.6 不同病理炎症活动度和纤维化分期患者肝功能及PT比较 不同病理炎症活动度患者的ALT差异无统计学意义(P>0.05)，而AST、ALB、GGT和PT差异均有统计学意义(P<0.01)(见表6)。不同病理纤维化分期患者的ALT和ALB差异均无统计学意义(P>0.05)，而AST、GGT和PT差异均有统计学意义(P<0.01～P<0.05)(见表7)。

表4 不同HBsAg和HBeAg水平的病理炎症活动度(G)比较(n)

表5 不同HBsAg和HBeAg水平的病理纤维化分期(S)分布比较(n)

(HBsAg/HBeAg)/(kIU/L)nS0S1S2S3S4HcPHBsAg<20001086304913102000～<100009612332819410000～<200003831886310.07<0.05>20000166196270123合计408401431555020HBeAg<1001611451532815100～<499.99374121362500～<999.9970823299112.44<0.011000～≤200012314525142合计391401381464720

表6 不同炎症活动度患者肝功能和PT比较±s)

3 讨论

多数学者[9-12]认为CHB属于中医的“疫毒”“肝着”“胁痛”“湿阻”“黄疸”以及“积聚”等病证范畴，一般认为其病机与“湿”“疫”“毒”“虚”相关。患者正气不足，感染湿热疫毒，不能驱邪外出，蕴结于内，影响肝主疏泄之功能，导致肝气郁结，继而血行不畅，久而瘀血阻络，病情迁延日久，终致气血阴阳亏虚。临床上主要表现为恶心纳差、乏力、食欲减退、黄疸、伴或不伴发热等症。

本研究分析了年龄、病程、家族史等基本信息与病理分期的相关性。结果显示，各年龄段的病理分期构成比差异有统计学意义，并且年龄段与病理炎症活动度和纤维化分期呈正相关关系，与既往研究[13]的结果相似。这主要归因于我国乙肝的感染方式以母婴垂直传播或年幼时接触乙肝患者为主。489例患者中有157例(33.5%)具有明确的家族史，其余患者中还有家族史不明确者，显示HBV感染有明显的家族聚集倾向，与既往的文献[14]报道相同。出生时或者幼年感染HBV，免疫系统发育不够完善，不能有效清除HBV，HBV与宿主长期共存产生免疫耐受，病毒持续复制造成肝脏炎症和疾病进展。

表7 病理纤维化分期与肝功能及PT比较±s)

HBV-DNA载量反应病毒的复制情况和传染性的强弱，是CHB患者随访监测的重要指标。本研究发现不同lgHBV-DNA的患者炎症活动度和肝纤维化分期的构成比差异有统计学意义，且lgHBV-DNA与肝纤维化分期呈正相关关系。既往有报道[15-16]称HBV-DNA载量与病理分期无关，亦有报道[17]其有相关性。HBsAg水平与肝细胞内cccDNA具有一定的相关性，HBeAg是HBV复制和传染性较强的可靠标志，但与病理组织特点的关系并不明确。本研究发现随着HBsAg和HBeAg水平的增加，病理分级分期呈下降趋势，可能是因为机体的免疫系统尚未完善或有缺陷，无法有效大量清除病毒，HBsAg水平会增高，但没有出现明显的肝脏炎症和纤维化反应。

鉴于既往诸多研究[18-20]均对肝功能与病理的关系进行了探讨，本研究比较不同病理分级分期患者的ALT、AST和GGT(反映肝脏炎症及肝细胞损害程度)和ALB、PT(反映肝脏合成和储存功能)水平，发现不同病理炎症活动度和肝纤维化分期的患者ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)。ALT水平是肝脏炎症时肝细胞受损的可靠标志，随着病理分期的上升而升高，但本研究尚未发现ALT与肝脏炎症活动度和纤维化分期相关，可能本研究的患者来自临床上进行肝组织活检的患者，而临床上为了评估肝功能轻度异常或者正常但病毒载量较高的患者的肝脏炎症分级和纤维化分期才会进行肝组织活检。不同病理炎症活动度和纤维化分期患者的AST和GGT水平间差异均有统计学意义(P<0.01)，随着病理分级分期的升高，AST和GGT水平也相应升高，说明CHB患者随着肝脏炎症的持续存在，肝细胞的损伤程度加重和数量逐渐增多。不同病理炎症活动度ALB和PT间差异均有统计学意义(P<0.01)，表明ALB随着病理炎症活动度的上升而降低，但不同纤维化分期的ALB水平差异无统计学意义(P>0.05)。

由此可见生化学和病毒学指标与肝脏组织病理间有一定的相关性，这些客观指标在一定程度上反映了肝脏功能和患者的病情，对于那些不具备肝穿刺的条件患者可以通过生化学、病毒学指标来判断患者的病情，为非创伤性检查替代肝穿刺提供科学依据，指导临床实践，提高中医药疗效。

[1] LIANG X,BI S,YANG W,etal.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J].Vaccine,2009,27(47):6550.

[2] LIANG X,BI S,YANG W,etal.Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China[J].J Infect Dis,2009,200(1):39.

[3] LU FM,ZHANG H.Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J(Engl),2009,122(1):3.

[4] 徐成润，张闽峰，郑瑞丹，等.4 200例肝穿刺组织病理与临床分析[J].肝脏,2008，13(2)：115.

[5] 郑建铭，施光峰，陈明泉，等.肝穿刺活体组织病理检查102例分析[J].内科理论与实践,2009,4(2)：115.

[6] 黄晶，陈小苹，陈学福，等.B超引导下肝穿刺活检在隐源性肝炎诊断中的临床意义[J].实用医学杂志，2010，26(13)：2326.

[7] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志，2011,19(1)：15.

[8] 中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准(试行)[J].中医杂志,1992，33(5)：39.

[9] 尹常健，李勇.对乙型肝炎中医病因病机的再认识[J].中医杂志,1993，34(7)：431.

[10] 李进.慢性乙型病毒性肝炎的病因病机与治疗[J].湖北中医杂志,2002，24(4)：10.

[11] 刘绍能，陶夏平，王融冰，等.慢性乙型肝炎中医病因病机演变规律研究[J].中国中医药信息杂志,2007，14(12)：14.

[12] 高月求，陈建杰，王灵台.从毒邪论治慢性乙型肝炎的理论探讨和临床应用[J].上海中医药杂志,2006，40(3)：8.

[13] 李知玉，杨大国，邓欣，等.500例不同年龄段慢性乙型肝炎病毒携带者中医证候调查[J].中医药信息,2010，27(3)：1.

[14] 张建军，牟振云，刘勖，等.肝癌家庭成员HBV、HCV感染的调查分析[J].中国公共卫生,2011，17(12)：1089.

[15] 冼永超，徐茹，杨景毅，等.慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA载量与肝组织病理的关系[J].中国临床医学,2007，14(3)：337.

[16] 柳龙根，方国平，马春明，等.乙型肝炎患者血清HBeAg和HBV-DNA载量与临床分型及病理分级分期的关系[J].临床荟萃,2004，19(24)：1391.

[17] 江晓华，熊自忠，许建明，等.慢性乙型肝炎患者HBV-DNA载量与肝组织病理的关系[J].安徽医科大学学报,2006，41(4)：466.

[18] 柯坤宇.102例慢性乙型肝炎血生化指标与病理的相关性探讨[J].福建医药杂志,2010，32(4)：78.

[19] 郑春梅，邓巧娟，龙尧.HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBV-DNA、ALT水平与病理关系的探讨[J].山东医药,2010，50(16)：57.

[20] 王昱，万雪莲，王成宝，等.肝功能正常与轻度异常的慢性乙肝患者临床病理及免疫学指标比较分析[J].实用医学杂志,2011，27(2)：248.

(本文编辑 刘璐)

The correlation analysis between the pathological characteristics and clinical biochemical indicators in 468 chronic hepatitis B patients

JIANG Yun,GAO Yue-qiu,LI Man,ZHANG Xin,ZHOU Zhen-hua

(DepartmentofHepatology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective:To explore the correlation between clinical objective biochemical indexes and liver tissue pathology chronic hepatitis B(CHB).Methods:The clinical data of liver tissue pathology and objective biochemical indexes in 468 CHB were collected from 2013 to 2015,the correlation of which were analyzed.Results:The inflammatory activity included G2 stage(70.1%,maxium),G4 stage (1.9%) and G0 stage(0.0%,minimum).Fibrosis stage included S2 stage(40.6%,maxium),S0 stage(9.0%) and S4 stage(4.3%,minimum).The inflammatory activity in different age patients was positively correlated with the fibrosis stage(P<0.05).With the increasing of age,the degree of liver inflammation and fibrosis gradually increased.Different lg10HBV-DNA was not corelated to the inflammatory activity(P>0.05),and positively correlated with fibrosis stage(P<0.05).Different levels of HBsAg and HBeAg were negatively correlated with the pathological inflammatory activity and fibrosis stage(P<0.05).The differences of the AST,ALB,GGT and PT between different inflammatory activity patients,and AST and GGT between different fibrosis stage patients were statistically significan(P<0.01).Conclusions:The clinical objective index in patients with CHB is correlation with the liver tissue pathology to some extent.The clinical objective index of patients can reflect the liver function and illness condition of patients to a certain extent,which can help to understand the condition of patient who cannot accept liver biopsy,and choose the antiviral treatment. [Key words] chronic hepatitis B;histopathology;inflammation grade;fibrosis stage

2016-09-20

国家自然科学基金(81403237,81473477,81403354,81473629,81403351,81503545)；国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项(2012ZX10005004-002)；上海市青年科技启明星计划(13QA1403500)；上海市科委科技支撑项目(13401902900)；上海市中医药事业发展三年行动计划项目(ZYSNXD-CC-ZDYJ015，ZY3-CCCX-3-3027)；上海市卫生局优秀青年人才培养计划(XYQ2013093)；上海市科委扬帆计划(14YF1411600，15YF1412300)；中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金(CFHPC20131045、CFHPC20131046)；上海中医药大学预算内项目(2013JW40，2014YSN39)

上海中医药大学附属曙光医院 肝病科，201203

江 云(1980-)，女，硕士，主治医师.

高月求，博士研究生导师，主任医师，教授.E-mail：gaoyueqiu@hotmail.com

1000-2200(2016)12-1552-05

R 512.62

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.12.004