硝蛎丸联合米非司酮治疗子宫肌瘤的药物疗效和不良反应观察

徐玉珍　杜丽婵　张健民　陈小琼

[摘要] 目的 研究探讨硝蛎丸联合米非司酮对子宫肌瘤患者的药物治疗效果和药物不良反应的影响。 方法 选取2014年9月～2015年9月期间我院确诊治疗的子宫肌瘤患者136例，依据随机分配原则分为硝蛎米非组（n=68）和米非组（n=68），所有患者均给予（25mg/d）米非司酮治疗，硝蛎米非组患者在此基础上给予30g/d的硝蛎丸治疗，其中依据米非司酮使用剂量分为常规亚组（25mg/d）和小量亚组（12.5mg/d），治疗前后给予B超测量子宫体积和子宫内膜病检，统计分析所有患者疗效、不良反应发生情况，并采用放射免疫法检测患者血清中雌孕激素和血红蛋白水平。 结果 硝蛎米非组患者治疗总有效率为92.65%，米非组患者治疗总有效率为79.41%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（P<0.05）；在血清中雌孕激素和血红蛋白水平方面，常规亚组和小量亚组对比，差异无统计学意义（P>0.05），但均明显优于米非组，差异有统计学意义（P<0.05）；米非组患者不良反应发生率（30.88%）最高，常规亚组患者不良反应发生率（20.59%）次之，小量亚组患者不良反应发生率（11.76%）最低，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 硝蛎丸联合米非司酮治疗可有效提高对子宫肌瘤患者的疗效，改善患者内分泌功能，采用小剂量米非司酮治疗可降低患者不良反应的发生，值得临床作进一步推广。

[关键词] 硝蛎丸；米非司酮；子宫肌瘤；疗效；不良反应

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2016）01-58-04

[Abstract] Objective To investigate the curative effect and adverse reactions of Xiaoliwan combined mifepristone in uterine fibroids. Methods 136 patients with uterine fibroids in our hospital from September 2012 to November 2014 were selected and divided into a Xiaoli-mifepristone （OOM） group （n=68） and a mifepristone group （n=68） according to the random distribution method.All patients were given mifepristone （25mg/d），besides， OOM group were further given 30g/d Xiaoliwan.According to the dosage mifepristone OOM was divided into a normal subgroup （25mg/d） and a small dose subgroup （12.5mg/d）.Type-B ultrasonic was applied in measurement of volume of uterus and endometrial before and after treatment.Curative effect and adverse reactions were analyzed.Serum progesterone and hemoglobin level were detected by radioimmunoassay. Results Total effective rate of OOM group was 92.65%，which was significantly higher than the 79.41% of mifepristone group （P<0.05）.Estrogen and progestational hormone and serum hemoglobin levels of the normal subgroup and small dose subgroup had no significant difference （P>0.05），and both of above items of the normal subgroup and small dose subgroup were better than that in the mifepristone group （P<0.05）.Adverse reactions rates of mifepristone group （30.88%） was higher than that in the normal subgroup （20.59%） and small dose subgroup （11.76%），and the adverse reactions rates of normal group was higher than that of the small dose subgroup （P<0.05）. Conclusion Xiaoliwan combined with mifepristone therapy can effectively improve the curative effect and endocrine function of patients with uterine fibroids.Low-dose mifepristone treatment can decrease the occurrence of adverse reactions， is worth of further clinical promotion.

[Key words] Xiaoliwan；Mifepristone；Uterine fibroids；Effective；Adverse reactions

子宫肌瘤属于一种临床上最常见的良性肿瘤，其发病机制尚未清楚，主要是由于多种因素共同作

用下，引起子宫平滑肌细胞增生，导致肌瘤的形成和发生[1]。子宫肌瘤的发生发展主要与育龄、性生活不协调、激素代谢紊乱有关，可致使患者贫血、不孕等并发症的发生，严重影响患者的生活质量[2]。近年来，随着社会经济的发展，人们的生活方式发生了显著的变化，子宫肌瘤的发病呈现出上升的趋势。目前，子宫肌瘤的传统治疗方式以手术为主，可有效切除病变瘤体，但手术所致的创伤及引起的并发症在一定程度上降低对患者的疗效[3]。因此，非手术治疗逐渐被应用于治疗子宫肌瘤中，其中米非司酮作为一种强抗孕激素，具有调节机体激素代谢的作用，被广泛应用于药物治疗中，但由于具有一定的毒副作用，疗效较为不理想[4-5]。对此，为了进一步提高对子宫肌瘤患者的治疗效果和降低患者的不良反应，我院通过给予患者使用中药制剂硝蛎丸联合米非司酮治疗，疗效得到充分的肯定，提高治疗效果和降低患者的不良反应，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年9月～2014年11月期间我院确诊治疗的子宫肌瘤患者136例，依据随机分配原则分为硝蛎米非组和米非组各68例，米非组：年龄28～49岁，平均（39.67±8.32）岁，病程1～5年，平均（2.15±0.84）年，肌瘤体积25～121cm3，平均（67.48±18.24）cm3；硝蛎米非组：年龄27～51岁，平均（38.92±8.07）岁，病程1～5年，平均（2.32±0.86）年，肌瘤体积26～119cm3，平均（61.25±18.11）cm3，其中依据米非司酮使用剂量分为常规亚组和小量亚组各34例，两组患者在年龄、病程、肌瘤体积等基本资料对比无显著差异，差异无统计学意义（P>0.05），一般资料具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准[6]：（1）经B超和临床症状等检测证实为子宫肌瘤；（2）瘤体最小径线>25mm；（3）治疗前3个月内未接受其他子宫肌瘤的药物和物理治疗；（4）签署知情同意书且经医药伦理委员会审批通过；排除标准[7]：（1）有米非司酮的禁忌证；（2）伴有心、肝、肾等重要脏器严重性疾病；（3）有精神病史；（4）拒绝或中途终止参与本次研究。

1.3 方法

米非组仅给予米非司酮治疗：所有患者治疗前进行B超和临床症状等检测，无任何不适后，从月经周期开始第1天后，于晚上睡前口服米非司酮（上海新华联制药有限公司，H10950202），25mg/d，每天1次，持续3个月（12～13周）。

硝蛎米非组患者在此基础上加用硝蛎丸治疗：硝蛎米非组患者在米非司酮治疗基础上给予硝蛎丸口服治疗，但根据米非司酮的剂量分为常规剂量和小量亚组，常规剂量为25mg/d，小量亚组患者服用剂量为12.5mg/d，每天一次，持续3个月（12～13周）[8]。硝蛎丸：10g/次，每天3次，在月经来潮时停用，持续3个月（12～13周）。硝蛎丸成分及制法：桂枝2000g、祈艾2000g、红花2000g、青皮2000g、茯苓2000g、 桃仁2000g、卷柏2000g、黄柏2000g、丹皮2000g、赤芍2000g、黄芪2000g、鳖甲2000g、香附2000g、黄芩2000g、续断2000g、海螵蛸2000g、生牡蛎6000g，取黄芪，洗净，分别加水约10000mL煎煮两次，每次沸后1h。合并两次水煎液，浓缩至适量备用。取其余16种药物用流通蒸汽灭菌30min，干燥，粉碎成细粉，过七号筛。粉末加上述浓缩液，适量炼蜜及水混合泛丸，干燥，过筛，分装。

1.4 血液采集和检测

所有患者治疗后复诊时给予早晨空腹处理，抽取左上臂静脉血6mL，分别平均置入无菌抗凝试管A、B、C中并放入冷藏库，次日对所有血液标本进行一次性解冻和通过全自动离心分离机进行血清分离，取上清液并采用放射免疫法检测患者血清中雌、孕激素和血红蛋白水平，所有操作均由同一名医师在无菌条件下依据相关规定进行。

1.5 观察指标和标准

所有患者在出院后通过电话和复诊方式进行为期15周的随访，治疗前后给予B超测量子宫体积和子宫内膜病检，统计分析所有患者疗效、血清中雌孕激素和血红蛋白水平和不良反应发生情况，其中不良反应主要包括月经停经、乳房胀痛、子宫痉挛、腹痛等；所有数据均由两名经验丰富医师采用双盲法进行读取或评估，意见不一时由另一名同等资格医师参与评判，最终结果遵从少数服从多数原则[9]。

疗效评估标准[10]：经B超检测，临床症状、瘤体基本消失、子宫大小基本恢复正常为显效，临床症状明显缓解、瘤体缩小体积>60%、子宫大小恢复良好为有效，临床症状瘤体无明显缓解缩小或病情加重为无效。

1.6 统计学方法

采用SPSS15.0统计软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 硝蛎米非组和米非组患者治疗效果情况比较

硝蛎米非组患者治疗总有效率为92.65%，米非组患者治疗总有效率为79.41%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 常规亚组、小量亚组和米非组患者血清中雌孕激素和血红蛋白水平比较

在血清中雌孕激素和血红蛋白水平方面，常规亚组和小量差异无统计学意义（P>0.05），但均明显优于米非组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 常规亚组、小量亚组和米非组患者不良反应发生情况比较

米非组患者不良反应发生率为30.88%（21/68），常规亚组患者不良反应发生率为20.59（7/34）次之，小量亚组患者不良反应发生率为11.76%（4/34），米非组>常规亚组>小量亚组，差异有统计学意义（x2米非-常规=3.851，x2米非-小量=4.477，x2常规-小量=3.921，P<0.05），见图1。

3 讨论

子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，是女性生殖器官最常见的良性肿瘤之一，主要临床表现有不规则阴道流血、腹部包块、下腹坠胀感、白带增多等症状，严重时可致使腹部急性疼痛、不孕等，严重降低患者的生活质量[11]。目前，手术切除方式是子宫肌瘤的传统治疗手段，可有效切除病变瘤体，但随着药物治疗的发展和人们的需求，无创性治疗越发受到关注[12-13]。米非司酮作为一种化学合成的甾体类药物，具有抗糖皮质激素、抗孕激素等作用，可有效抑制子宫肌瘤组织分裂，被广泛应用于治疗子宫肌瘤中[14]。硝蛎丸是一种中药浓缩药丸，具有活血化瘀、软坚散结的功效，主要用于妇人血脉阻络所致癥块，即子宫肌瘤[15]。

本研究结果显示，我院通过硝蛎丸联合米非司酮治疗的子宫肌瘤患者治疗总有效率明显高于单纯米非司酮治疗的患者；其中硝蛎丸联合常规剂量米非司酮治疗和小剂量米非司酮治疗的患者在血清中雌、孕激素和血红蛋白水平方面对比无显著差异，但均明显优于单纯米非司酮治疗的患者。研究发现，子宫肌瘤的病因较为复杂且发生机制尚未清楚，但子宫肌瘤作为一种激素依赖性肿瘤，患者体内雌、孕激素可促进肌瘤细胞有丝分裂，致使肌瘤快速生长，导致病情加重，随着瘤体的增大，对子宫、阴道的压迫也随之增强，使患者出现月经过多或不规则阴道流血，最终引起失血性贫血，表现为血清中血红蛋白水平过低。在治疗过程中，米非司酮作为一种强抗孕激素，可有效与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，发生拮抗作用，降低子宫内雌、孕激素水平，同时抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子基因表达，达到抑制瘤体生长的作用[16-17]。而在中医角度认为子宫肌瘤属于中医学的瘕、月经过多、崩漏等范畴，其病因为风冷寒邪入侵或湿邪、热邪与气血相结，气血运行受阻，或情志过激，气机郁滞，脏腑气血失和，经脉气血不畅形成瘀血。硝蛎丸作为一种中药药丸，其成分中桂枝具有发汗解肌、温经通脉之功效，茯苓、香附具有渗湿利水、健脾和胃、宁心安神之功效，牡蛎、海螵蛸、鳖甲具有破瘀消癥、软坚散结之功效，红花、桃仁具有益气养血、活血化瘀之功效，赤芍、续断、青皮具有养血滋阴、止痛护肝之功效，可有效调节机体脏腑气血，祛除体内阴邪之气，具有改善机体内分泌代谢功能，调节肌瘤组织雌、孕激素水平，全方共奏活血化瘀、燥湿化痰、软坚散结、益气养血之效，有效缓解了患者的临床症状，改善患者失血性贫血，恢复机体血清中血红蛋白水平，形成良好的循环，逐渐提高患者的体质。

此外，研究发现，单纯米非司酮治疗的患者不良反应发生率最高，硝蛎丸联合常规剂量米非司酮治疗的患者不良反应发生率次之，硝蛎丸联合小剂量米非司酮治疗的患者不良反应发生率最低，但疗效与常规剂量米非司酮治疗的患者基本一致，表明小剂量米非司酮治疗对机体毒副作用影响较低，可有效降低患者不良反应的发生，提高患者的耐受能力，具有较高的可行性和安全性，有利于提高患者服药的依从性，营造良好的治疗氛围。

综上所述，硝蛎丸联合米非司酮治疗可有效提高对子宫肌瘤患者的疗效，改善患者内分泌功能，采用小剂量米非司酮治疗可降低患者不良反应的发生，值得临床作进一步推广。

[参考文献]

[1] 欧阳振波，苏欢欢，张秋实.子宫肌瘤动脉栓塞治疗的疗效预测[J].实用放射学杂志，2014，30（8）：1396-1399.

[2] 倪小平，马大正，雷丽红.消癥汤治疗子宫肌瘤患者130例临床观察[J].中医杂志，2012，53（7）：588-590.

[3] YU Mei，ZHU Lan，LANG Jinhe.Effects of pre-operative gonadotropin releasing hormone agonists（Goserelin）for uterine fibroids women with large uterine undergoing laparoscopic surgery：a prospective study[J].Journal of Practical Obstetrics and Gynecology，2014，30（8）：588-591.

[4] 张艳.芩连四物汤加味配合米非司酮治疗子宫肌瘤疗效观察[J].中国现代医学杂志，2014，24（18）：103-105.

[5] 谢漫漫.观察不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的临床效果[J].临床合理用药杂志，2014，7（9）：67-68.

[6] SHAO Ying，WANG Rong，SUN Qinli，et al.Clinical application of MR-guided high intensity focused ultrasound in the treatment of hysteromyoma[J].Journal of Practical Radiology，2014，30（3）：488-491.

[7] ZHAO Zhenhua，WANG Ting，LU Zengxin，et al.Uterine artery embolization for uterine leiomyomas： a comparison between solitary and multipleuterine leiomyomas[J].Journal of Interventional Radiology，2013，22（7）：557-561.

[8] 张艳玲.宫瘤清胶囊与米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效与差异分析[J].时珍国医国药，2012，23（12）：3170-3171.

[9] 崔志华，崔万善，李素香.替勃龙对绝经后子宫肌瘤的影响[J].中国妇幼保健，2013，28（2）：281-283.

[10] 蒋志滨，于蓓蓓，华浩明，等.桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤疗效的Meta分析[J].中成药，2013，35（1）：36-40.

[11] 李君，王倩青.调冲消癥方联合米非司酮治疗子宫肌瘤50例[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（15）：208-211.

[12] JIANG Dong，XIONG Zhengai，ZHOU Kun，et al.The clinical comparision of the effect of the three operative treatment for hysteromyoma[J].Laser Journal，2013，34（4）：125-126.

[13] GUO Yuandong.The clinical observation of absolute ethyl alcohol treatment of uterine fibroid under the guidance of ultrasound[J].Modern Preventive Medicine，2012，39（21）：5560-5562.

[14] LIANG Chunxiang，CHEN Caixia，LU Pei.The effect analysis of combined application guizhi fuling capsule and mifepristone in the treatment of uterine fibroids[J].Asia-Pacific Traditional Medicine，2014，10（9）：78-79.

[15] 张健民，蒋三员，王小霞，等.硝蛎丸的制备与临床疗效初步观察[J].广东药学，2004，14（1）：28-29.

[16] 余霞.米非司酮与桂枝茯苓胶囊联合治疗子宫肌瘤临床疗效及安全性研究[J].中国性科学，2012，21（9）：29-31.

[17] 陈桂冰，程忆兰，邓理军.自凝刀射频消融术联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效及对性激素水平的影响[J].中国现代医生，2014，52（20）：44-46.

（收稿日期：2015-09-11）