雌激素在围手术期辅助治疗宫腔粘连的研究进展

陈熹婷，陈勍，刘畅浩，黄妙玲，管媚媚

雌激素在围手术期辅助治疗宫腔粘连的研究进展

陈熹婷，陈勍△，刘畅浩，黄妙玲，管媚媚

随着宫腔操作的增加及宫腔镜手术的普及，宫腔粘连发病率逐年增加。目前，宫腔粘连分离术是治疗宫腔粘连患者的有效手段，雌激素作为围手术期的辅助治疗方法被广泛用于临床，但是雌激素治疗仍以经验性治疗为主。本文主要通过复习近期相关文献，了解宫腔粘连时子宫内膜的变化，深入探究雌激素治疗宫腔粘连的作用机制、有效性，并总结雌激素在围手术期治疗宫腔粘连的用药剂量、时间、模式等治疗策略，为围手术期宫腔粘连患者的雌激素治疗方案提供依据。

子宫疾病；黏连；雌激素类；宫腔镜；宫腔镜检查；子宫内膜

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:254-257）

宫腔粘连是指宫腔内发现稳定的粘连带并导致对侧子宫内膜彼此黏附的一种疾病，其会导致部分或全部子宫内膜功能受损，并伴随不孕、流产、月经过少等临床表现。现阶段宫腔粘连分离术是有效且安全的治疗手段，而围手术期雌激素治疗对预防宫腔粘连复发具有重要意义。现复习近期相关文献并分别从宫腔粘连子宫内膜的变化、雌激素治疗宫腔粘连的作用机制、有效性以及治疗策略4个方面阐述雌激素在围手术期治疗宫腔粘连的研究进展。

1 宫腔粘连子宫内膜的变化

子宫内膜是人体复杂的组织，生理状态下，子宫内膜脱落、修复、增殖，当子宫内膜遭受损害时，其解剖结构、功能遭到破坏容易导致粘连的形成。现已有不少学者对宫腔粘连时子宫内膜的改变进行了多方面研究。一些学者对严重宫腔粘连患者进行盆腔血管造影，结果提示患者子宫内膜及子宫肌层血管均有一定的损伤［1］。近期Malhotra等［2］研究表明血管阻力增高、血流灌注不足可能与宫腔粘连时子宫内膜再生能力及容受性降低密切相关。另一方面，血管内皮生长因子（VEGF）是重要的血管生成及调控因子，其可促进内皮细胞分离并维持血管渗透性［3］，子宫内膜低血流量可损伤子宫内膜腺上皮、间质的生长，降低VEGF的产物，导致血管再生能力降低及子宫内膜血流进一步降低。有文献报道薄型子宫内膜不孕妇女的子宫内膜血管密度、VEGF表达水平均较子宫内膜正常者低［4］。总之，当子宫内膜受损时，由于VEGF表达降低、血管再生能力下降、血管阻力增高，子宫内膜局部的血液供应显著减少，从而影响其修复，导致宫腔粘连的形成，同时，宫腔致密的粘连带对受损子宫内膜的压迫及牵拉又加剧子宫内膜局部血流灌注的减少，加重粘连的程度。

2 雌激素治疗宫腔粘连的作用机制

在动物实验、人体离体及在体试验中，不少学者对雌激素治疗宫腔粘连的作用机制进行了深入研究。在雌激素的刺激下，大鼠子宫内膜腺上皮及脉管组织呈现持续的增殖，且内皮细胞的增长往往早于腺上皮细胞的增长，这提示了血管生长先于子宫内膜组织的重塑［5］。因此，雌激素可能是通过诱导血管生长来促进子宫内膜再生。另外，在人体子宫内膜基质细胞的离体实验中，雌激素显著提高了子宫内膜基质细胞VEGF mRNA的表达，并增加VEGF产物水平［6］。同样，在人体活体试验中，雌、孕激素可使子宫内膜间质细胞的VEGF上调［7］。Chen等［3］研究显示对于宫腔粘连分离术及术后激素治疗有反应的患者，VEGF、微血管密度（MVD）表达水平较对治疗无反应的患者高，这说明手术及术后激素治疗可促进VEGF的生成及子宫内膜血管的再生，同时也验证了血管再生有助于子宫内膜的修复。雌激素的作用可能是通过上调血管生长因子（如VEGF）和渗透性因子来实现的，这些血管生长因子可促进子宫内皮细胞增殖、迁徙以及新脉管形成，最终导致子宫内膜的增生。

3 雌激素治疗宫腔粘连的有效性

有文献报道宫腔粘连分离术后予以雌激素治疗的患者较未行雌激素治疗者的宫腔粘连复发率降低，且子宫内膜厚度增加［8］。另外，也可通过月经恢复情况、妊娠结局来评价雌激素治疗宫腔粘连的效果。

3.1 月经恢复情况宫腔粘连时，子宫内膜萎缩，月经量显著减少，甚至发生闭经。Fernandez等［9］研究表明24例重度宫腔粘连患者在2次或2次以上宫腔粘连分离术后，未行任何辅助治疗者月经恢复率为77.3%。该研究肯定了宫腔粘连分离术的重要价值，但是由于手术本身可能造成子宫内膜组织额外的损伤，所以雌激素等围手术期辅助治疗手段尤为重要。此外，有文献报道在宫腔粘连分离术后，单用雌激素治疗的患者月经恢复率可达75%～100%，雌激素联合其他辅助治疗方法的患者月经恢复率可达63.8%～100%［10］。提示雌激素治疗可能有助于患者术后的月经恢复。

3.2 妊娠率及活产率宫腔粘连患者不孕或不良妊娠结局的发生率较普通人群要高。Deans等［11］报道宫腔粘连术后妊娠率为63%，其中活产率75%，2%妊娠伴胎盘异常，40%～50%早产，1%需行围生期子宫切除。

宫腔粘连时，子宫内膜萎缩变薄。有研究表明子宫内膜厚度＜6 mm与足月妊娠率低有关，大多数文献则认为子宫内膜厚度＞9 mm是非常重要的［12］。薄的子宫内膜使种植的胚胎更加靠近基底层的高密度血管及高氧气张力，不利于胚胎的生长［12］。所以宫腔粘连患者要提高妊娠率，首先要提高子宫内膜厚度，而雌激素可刺激子宫内膜生长。

一项荟萃分析表明，宫腔粘连分离术后未行雌激素治疗的患者妊娠率为40.9%～42.5%，活产率为27.27%；宫腔粘连分离术后仅予雌激素治疗的患者妊娠率为12.5%～66.67%，活产率为5%～48%；宫腔粘连分离术后予以雌激素联合其他辅助治疗手段的患者妊娠率为8%～90%，活产率为5.2%～70%［10］。由此可见，从使用雌激素后报道最高的月经恢复率、妊娠率和活产率来看，雌激素可能对恢复月经及改善妊娠结局起一定作用，但目前仍缺乏结论性的证据。尽管如此，短期雌激素治疗并无害处，因此可常规推荐使用。

4 雌激素治疗宫腔粘连的策略

4.1 用药模式Xiao等［13］将宫腔粘连分离术后行周期性雌、孕激素治疗的患者与行连续性雌激素治疗的患者进行对比，发现两者的月经恢复情况及子宫形态改变差异无统计学意义。但周期性用药较连续性用药有其优势：首先，周期性用药可使子宫内膜周期性脱落，有月经来潮可增加患者的信心及依从性，同时可通过月经情况评估内膜修复的状况，指导用药剂量的调整；其次，周期性内膜脱落可预防宫腔再次粘连；最后，周期性治疗用药量较少，可减少肝、肾、乳腺等不良反应。

4.2 用药途径目前雌激素治疗宫腔粘连的用药途径是以口服为主。但雌二醇在胃肠道中难以吸收，且其会经历肝脏的快速灭活并转换成雌酮和其他代谢产物。相反，当经阴道给予雌二醇时，药物会直接被角化的阴道鳞状上皮吸收，所以给予相同剂量雌二醇，阴道给药的吸收曲线下面积比口服给药更大，且雌二醇向雌酮代谢得更少。Tourgeman等［14］发现阴道给药的平均血清雌二醇水平较口服相同剂量雌二醇者约高10倍，且前者子宫内膜雌二醇浓度较后者约高70倍。而且Tourgeman等［15］认为过高的血清及子宫内膜雌二醇浓度并未增加肝脏不良反应、血栓风险及降低雌二醇的生物利用率。此外，Tourgeman等［15］还发现阴道使用雌二醇可使患者获得理想的子宫内膜厚度以提高妊娠率，这可能与雌激素直接作用于子宫内膜或子宫血管有关［15］。因此，通过阴道给予雌二醇尤其适用于口服用药效果不佳的患者。

除此以外，Tu等［16］报道了一种新型的宫内节育器（IUD），这种IUD既配备了可释放雌激素和细胞因子的药物储存系统，又含有可携带子宫内膜细胞进入宫腔的弹性膜。尽管其结合了IUD、雌激素、细胞因子等辅助治疗手段的优点，但目前尚无充足证据证实此新型IUD的有效性。

4.3 用药剂量药物治疗的目的在于促进残余子宫内膜组织快速生长，防止新瘢痕组织形成，恢复宫腔内环境。目前雌激素剂量的确定仍存在争议，若雌激素用量过少，不足以刺激子宫内膜充分增殖生长，若雌激素用量过大，恶心、头痛、血管栓塞等发生风险会增高。

有学者认为雌激素只有超过生理激素水平方可达到其作用［1］，但Chen等［3］认为当子宫内膜轻微损伤时，适量的雌激素可促进子宫基底层分化成功能层；当子宫内膜基底层受严重损害且丧失了再生的能力，此时大剂量的雌激素通过与受损子宫内膜组织上的中性粒细胞、成纤维细胞等相互作用，诱导子宫内膜纤维化，而低剂量的雌激素会导致子宫内膜因缺乏激素的支持而萎缩，该研究认为大剂量的雌激素并不利于术后预防宫腔粘连的复发。另外Lebovitz等［17］认为延长孕激素治疗时间可能会导致子宫内膜对雌激素反应性降低，最终导致子宫内膜变薄。目前雌激素用量尚无统一标准，现阶段最常用方案为戊酸雌二醇4 mg/d或与其等量的雌激素至少使用21 d，并在雌激素治疗的最后7 d加用醋酸甲羟孕酮10 mg/d或与其等量孕激素治疗［10］。

4.4 用药时间Yang等［18］研究显示在宫腔粘连松解术后，96%的患者在2个月以内完成伤口的愈合和随后的子宫内膜增生及再上皮化，而在术后3个月以内几乎所有患者均完成了子宫内膜的修复。子宫内膜愈合时间长短取决于宫腔粘连的严重程度，术后新发粘连的形成是影响子宫内膜愈合的重要影响因素。所以雌激素治疗时间长短对于不同严重程度的宫腔粘连患者也应不同。目前临床上给予雌激素的疗程一般为3个月，可根据患者病情进行适当调整，但不建议用药时间超过6个月，以免加重肝肾功能的负担。

4.5 用药时机宫腔粘连分离术仅能分离宫腔内粘连，恢复宫腔的形态和容积，但其对子宫内膜再生和预防粘连复发的作用是很小的［19］。所以在围手术期一般会联合多种辅助方法如雌激素、IUD、防粘连剂等避免再次粘连。大部分文献报道雌激素运用于宫腔粘连分离术后，但也有少数研究在术前使用雌激素，认为术前用药可促进子宫内膜增殖，有助于术中超声对重度宫腔粘连患者子宫内膜组织的辨认，显著降低子宫穿孔的发生率［20］。

4.6 辅助用药并不是所有患者都对雌激素治疗有反应，治疗失败的患者大多为子宫内膜基底层受损严重、子宫血管数量及功能不足的患者。目前雌激素辅助用药主要有枸橼酸西地那非、L-精氨酸、维生素E、硝酸甘油等。

组织创伤后局部发生炎症反应，此时L-精氨酸会氧化成L-瓜氨酸并产生一氧化氮（NO），从而激活鸟氨酸环化酶-环磷酸鸟苷酸-蛋白激酶G（GC-cGMP-PKG）途径发挥抗炎、舒张血管的作用［21］。西地那非是强有力的磷酸二酯酶抑制剂，L-精氨酸则是NO的供体，它们均可通过增强cGMP传导通路加强舒张血管的效应。Dehghani等［22］研究表明枸橼酸西地那非可显著提高不孕女性的子宫内膜厚度。另外，Takasaki等［23］研究表明维生素E可促进腺上皮和血管生长，提高VEGF在子宫内膜的表达，并证实了使用枸橼酸西地那非100 mg/d（阴道给药）或者L-精氨酸6 g/d、维生素E 600 mg/d可改善动脉抵抗指数，增加子宫内膜厚度。但是从妊娠结局角度分析，结果并不令人满意。Gutarra-Vilchez等［24］报道现阶段没有充分证据证明包括枸橼酸西地那非、L-精氨酸、硝酸甘油等在内的血管舒张剂可提高不孕妇女的妊娠活产率，而仅有低级别的证据提示血管舒张剂可提高临床妊娠率。血管舒张剂也许可以促进子宫内膜生长，防止再次粘连，但由于这些药物本身的有效性及安全性尚未明确，现在仍然不能成为宫腔粘连松解术后的常规辅助治疗手段。

5 结语与展望

当子宫内膜遭受严重损伤，宫腔发生粘连，子宫内膜血管再生能力下降，血管阻力增高，局部组织缺血、缺氧，此时雌激素通过上调血管生长因子，促进子宫内膜血管再生，有利于子宫内膜组织的修复。现阶段雌激素在围手术期辅助治疗宫腔粘连已广泛应用于临床。但由于缺乏针对雌激素治疗的剂量、用药途径、用药时间等多中心、大规模重复随机对照研究，故目前仍无理想的治疗策略，尚待进一步探索研究。

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Advances of Perioperative Estrogen Therapy in Patients with Intrauterine Adhesions

CHEN Xi-ting，CHEN Qing，

LIU Chang-hao，HUANG Miao-ling，GUAN Mei-mei.Department of Gynecology Oncology，Sun Yat-Sen Memorial Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510120，China

CHEN Qing，E-mail:sumsqing@139.com

Recently，with the popularity of intrauterine operation，the incidence of intrauterine adhesions（IUA）is increasing gradually.Hysteroscopic adhesiolysis has become an effective treatment of IUA.Estrogen use as an perioperative adjuvant therapy has been extensively applied to clinical practice，however the treatment remains empirically based.The purpose of this article was to review the literature to understand changes of endometrium with intrauterine adhesions and to analyze the mechanism and efficacy of estrogen therapy.Furthermore，this article summarized the dose，duration and other treatment strategies of estrogen，which provide evidence to use estrogen as perioperative adjuvant therapy in IUA.

Uterine diseases；Adhesions；Estrogens；Hysteroscopes；Hysteroscopy；Endometrium

2015-12-21）

［本文编辑 王昕］

510120广州，中山大学孙逸仙纪念医院妇瘤科

陈勍，E-mail：sumsqing@139.com

△审校者