SSTR2在小细胞肺癌中的表达及其意义

李彦楠，朱晓莉

(1.东南大学医学院，江苏 南京　210009； 2.东南大学附属中大医院 呼吸科，江苏 南京　210009)



SSTR2在小细胞肺癌中的表达及其意义

李彦楠1，朱晓莉2

(1.东南大学医学院，江苏 南京210009； 2.东南大学附属中大医院 呼吸科，江苏 南京210009)

[摘要]生长抑素(SST)作为神经肽类激素在人体内广泛分布，主要存在于神经系统和内分泌腺，具有广泛的生物学效应。近年来的研究主要集中于SST及其类似物(SSTA)的抗肿瘤作用。其抗肿瘤作用不仅表现在能抑制绝大多数神经内分泌肿瘤，而且对普通实体瘤也同样具有抑制作用，这对肿瘤的诊断和治疗有着重要作用。作者就SST及其受体之一SSTR2在小细胞肺癌(SCLC)中的表达及其意义作一综述。

[关键词]生长抑素； 生长抑素受体2； 小细胞肺癌； 文献综述

生长抑素(somatostatin， SST)及生长抑素类似物(SST analog，SSTA)具有抗肿瘤作用。目前已有研究证实，生长抑素受体2(SSTR2)在多种肿瘤细胞中频繁高表达。作者对SST及SSTA，以及它们抗肿瘤的作用原理作一综述。

1SST、SSTA和SSTR2

SST是一种环状多肽类激素，在机体内主要通过内源性的抑制作用控制神经递质的分泌和传递，抑制生长激素、促甲状腺素、胃泌素、胰酶和神经肽类的释放，调节胃排空、平滑肌收缩和肠腔的血液供应，更重要的是可抑制正常细胞和肿瘤细胞的增殖[1]。天然的SST半衰期较短，通过对其结构改造，现已有多种半衰期长、选择性及作用强的SST类似物，包括一代的奥曲肽(octreotide)和二代的帕瑞肽(pasireotide)等[2]。有研究[3]发现，在保持原有天然SST结构不变的基础上，单纯结合人血白蛋白可使其在结合、激活和调控SSTR上更具优势。SST的生物学活性是由靶细胞上的SSTR介导发挥的。SSTR属G蛋白偶联型受体，有SSTR 1～5共5种亚型，SSTR2又存在SSTR2A、2B两个亚型。SST 与SSTR各亚型的亲和力不同，机体内各组织可表达多种SSTR，其中以SSTR2表达最多[4]。Sun等[5]曾检测肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等16种常见细胞系STR的表达，发现SSTR2在多种肿瘤细胞中频繁高表达。借助于这一特性，SSTR2在肿瘤诊治的临床应用中已有20多年的历史[4]。

2SST及SSTA 的抗肿瘤作用

SST及SSTA的可通过直接和间接方式发挥抗肿瘤作用[1]。当SST或SSTA与靶细胞膜上SSTR结合后，通过生长阻滞、诱导调亡等而发挥直接抗肿瘤作用，这种作用主要涉及4条重要的信息传递通路：(1) 环腺苷酸(cAMP)通路。腺苷酸环化酶(AC)活性的抑制可能控制着DNA合成和生长激素(GH)的分泌，激活的SSTR 与细胞内的第二信使cAMP负性结合，抑制AC的活性，阻止信号传入细胞核内，从而抑制肿瘤细胞的增殖。(2) 有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路。两者的结合可通过Ras、 B- Raf与p38- MAPK 共同激活MAPK，使细胞增殖受抑。(3) 磷酸蛋白激酶途径。SSTA与SSTR结合后，通过Gαi和Gαi/o激活酪氨酸磷酸酶SHP- 1等，去磷酸化终止生长因子及细胞因子分裂原作用，使细胞停留于G1/S期(SSTR1、2、4、5)或者是G2/M期(SSTR3)。(4) 离子通道通路。SSTR使Ca2+和H+间发生离子交换，降低细胞内Ca2+浓度，增加胞内环境的酸化水平，使细胞增殖发生抑制[1, 6- 10]。SST及SSTA间接抗肿瘤的作用则是通过抑制肿瘤新生血管形成、抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子的分泌而发挥作用的。

3SSTR2 与小细胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)

肺癌是临床常见肿瘤，且其发病率还在不断上升，对最新2012年全球肿瘤流行学统计数据分析，在新发的1410万和死亡的820万中，肺癌182万，为最多[11]。在肺癌中，虽然SCLC只占约14%[12]，但它与非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)相比较，倍增时间更短，增长更快，在早期就广泛转移。SCLC因细胞质含有神经内分泌颗粒，具有内分泌和化学受体功能，也可划分为神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumer， NET)[13]。肺NET在肺的恶性肿瘤中占20%～25%[14]。在一项218例肺NET的临床病理和免疫组化研究[15]中发现，SSTR2A在肺NETs中高表达。

SCLC根据侵袭程度分为局限期和广泛期，4～6个周期的铂类联合化疗是其标准治疗方案，其生存率较低，有报道中位生存期分别为15～20个月和8～13个月[16- 17]。虽然SCLC的中位生存期较短，但是，SCLC作为肺NET，却具有一些神经内分泌标志物，如多肽类受体SSTR，让我们在诊断和治疗SCLC上有更进一步的探索[18]。SCLC中的SSTR可通过RT- PCR、放射性标记分析和免疫组化等方法检测，Tsuta等[19]对美国休斯顿安德森癌症中心1990—2005年的肺NET病理标本行免疫组化检测SSTR，发现在SCLC中SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR3、SSTR4、SSTR5 分别占27.6%(16/54)、69%(40/56)、24.1%(14/56)、15.5%(9/56)、0/58 和3.4%(2/55)。利用放射性标记与多肽类受体特异性结合是对受体过表达的肿瘤进行放射显像和治疗一大工具。尤其是SSTA适合于SSTR2过表达的SCLC的靶向定位、疾病分期和治疗[20]。在临床中，介导与放射性标记的SSTA，如111In- octreotide/111、68Ga-DOTATOC、68Ga- DOTATATE等在SPECT或PET引导下用于神经内分泌肿瘤的诊断及分期[21]。在治疗上，国外有报道[22]，奥曲肽30 mg每28 d皮下注射1次可以抑制广泛期小细胞肺癌的生长。多肽受体靶向放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy， PRRT)已应用于广泛期SCLL的治疗，其可将放射性的核素靶向地带至SCLC。有报道177LU- DOTA、Tyr3- octreotate/177LU- DOTATATAE、90Y- DOTA和Tyr3- octreotide/90Y- DOTAT- OC等在SCLC的放疗中有很好的效果[22]。Zarogoulidis等[23]将多肽受体靶向放射性核素治疗与传统化疗相结合，对入组的SCLC患者在全部使用紫杉醇/卡铂的基础上，A组仅维持现有治疗或治疗满6周期，B组在每周期完成48 h后加用30 mg兰瑞肽，C组则加用60 mg兰瑞肽，最终结果显示，B组中位生存期(350 d)显著长于A组(224 d)和C组(294 d)。

4总结

综上所述，SST及SSTA本身就具有抗肿瘤的作用。利用放射性核素标记的SSTA与SCLC上的SSTR2结合，这在SCLC诊断和治疗中已有广泛应用，同时从另一侧面揭示了SSTR2在SCLC上存在高表达。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.033.

[中图分类号]R734.2

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)02- 0269- 03

[通信作者]朱晓莉E- mail:zhuxiaoli62@163.com

[作者简介]李彦楠(1991-)，女，江苏南通人，在读硕士研究生。E- mail:1099642030@qq.com

[收稿日期]2015- 07- 28[修回日期] 2015- 12- 05

[引文格式] 李彦楠，朱晓莉.SSTR2在小细胞肺癌中的表达及其意义[J].东南大学学报:医学版，2016，35(2)：269- 271.

·综述·