难治性癫痫的原因及治疗方法研究进展

李 丽 胡风云

难治性癫痫的原因及治疗方法研究进展

李 丽 胡风云

癫痫是常见病、多发病，是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，临床表现具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的特点。随着新型抗癫痫药物的不断出现及外科手术等方法的发展，绝大多数患者可以得到控制，但仍有25%～30%的患者药物治疗无效成为难治性癫痫。难治性癫痫的原因目前尚未完全阐明，多数研究认为与癫痫类型、脑部病理损伤、脑内存在多耐药基因有关。难治性癫痫严重影响了患者的生活质量和社会功能，因此寻找有效的治疗方案至关重要。本文综述了难治性癫痫的病因及治疗新进展。

难治性癫痫；病因；治疗

癫痫是神经科常见病、多发病，目前我国癫痫发病率为28.8 / 10万，约有癫痫患者900万人。25%～30%的患者药物治疗无效成为难治性癫痫[1-3]。难治性癫痫严重影响了患者的身心健康，因此寻找有效的治疗十分必要。现对难治性癫痫的病因及治疗新进展进行综述。

1 难治性癫痫的定义

难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内、外尚无统一、规范的定义。吴逊等[4]将难治性癫痫定义为：频繁的癫痫发作，每月至少4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物（AEDs）正规治疗且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。国内普遍以此为诊断标准。

2 难治性癫痫的病因

难治性癫痫的病因目前尚不完全清楚，比较明确的有以下几个方面。

2.1 癫痫类型 有文献报道一些癫痫综合征容易发展为RE[5]。难治性癫痫主要由难治性癫痫综合征、症状性癫痫、特发性癫痫发展成为的难治性癫痫组成。难治性癫痫可见于各种类型，儿童以Lennox-Gastaut综合征为代表，成人以颞叶癫痫为代表。渡边雅子等[6]报道300例难治性癫痫患者中，Lennox-Gastaut综合征和颞叶癫痫最为常见，分别占22%和20%。常见的难治性癫痫综合征有：大田原综合征，West综合征，Lennox-Gastaut综合征，颞叶内侧癫痫，Rasmussen’s综合征，Kojewnikow综合征等。症状性难治性癫痫的病因包括：（1）颅内疾患：局灶皮质发育不全、颅脑外伤、脑肿瘤、脑炎、脑血管疾病、脑变性疾病等；（2）颅外疾患：低血糖、低血钙、药物、系统性红斑狼疮、甲状旁腺功能亢进、心源性惊厥、子痫等。特发性癫痫中的难治性癫痫大多数具有单基因遗传背景，确定致病基因是防治癫痫发作的基础。

2.2 脑部病理性损伤 难治性癫痫患者大部分存在脑部病损。如海马硬化、脑部外伤、局部皮质发育不良、脑肿瘤、结节性硬化等是难治性癫痫的常见的病理改变[7]。已有报道，反复部分性继发全面性发作的患者存在进行性海马硬化，大约6500次发作，海马容积减少50%[8]。孙基栋等[9]对172例难治性癫痫手术治疗患者病理标本分析，大部分患者亦存在脑部病损改变，其中局灶皮层发育不良占80%。

2.3 脑内存在多耐药基因 20世纪70年代，Biedler等提出了多药耐药(multi-drug resistance，MDR)的概念。许多文献报道耐药性与MDR基因编码的糖蛋白（Pgp）密切相关，Pgp主要将脂容性药物泵出细胞外，维持内环境的稳定。癫痫发作后可导致血脑脊液屏障功能暂时受损，会导致毛细血管内皮的pgp会高度表达，充当第二道屏障，维持内环境稳定，但同时也将多种AEDs泵出细胞外，降低了药效。Sisodiya[10]报道，难治性癫痫患者脑组织中存在MDRI基因过度表达现象，提示MDR1过度表达可能是难治性癫痫顽固的本质。

3 难治性癫痫的治疗

难治性癫痫的治疗首先应明确诊断、明确发作类型、原因、诱因，医生需具备必要的AEDs药代动力学知识，患者的依存性也是影响治疗效果的一个重要因素。难治性癫痫应首选药物治疗，可联合外科手术、迷走神经刺激术、生酮饮食等综合治疗。

3.1 抗癫痫药物 目前对于传统的AEDs难以控制的难治性癫痫患者，可首选新型的AEDs[11]。1993年至今美国FDA认证了一批新型的AEDs：拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、普瑞巴林、卢非酰胺、氧异安定、依佐加滨、拉科酰胺。多数药物具有多重作用机制，具有较好的药代动力学特点，口服吸收迅速，生物利用度高，肝酶诱导或抑制作用弱，不良反应小，耐受性良好。现介绍如下。

3.1.1 托吡酯（Topiramate，TPM） TPM是一种广谱的新型抗癫痫药物，作用机制包括抑制电压依赖性的钠通道、提高GABA（γ-氨基丁酸）激活GABAA受体的能力，增加GABA诱导的氯离子内流等。对局限性发作、Lennox-Gastaut综合征、大发作有效，尤其可作为辅助药物治疗难治性癫痫。口服吸收良好，生物利用率高，蛋白结合率低，半衰期15～23h，主要以原形以肾脏排出，肾功能不全者，应慎用。用法用量：成人初始剂量25～50mg/d，维持剂量100～500mg/d。不良反应包括：头昏、嗜睡、疲劳、精神运动迟缓，动物实验有致畸作用，孕妇慎用。张鉥缨等[12]对托吡酯治疗RE的临床证据进行Meta分析，所纳入文献均为A级证据，结果提示TPM辅助治疗难治性癫痫疗效明显，耐受性好。

3.1.2 拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG） LTG是一种较新的广谱的抗癫痫药物，通过阻断电压依赖性的钠通道，从而阻止病灶的异常放电。作为添加用药治疗难治性癫痫，包括部分性性发作、肌阵挛发作、LGS的治疗。LTG非常适合年轻的女性患者，因为不会引起体质量和卵巢方面的问题。蛋白结合率55%，半衰期24～40h，主要在肝脏代谢，对肝药酶没有诱导及抑制作用，所以对其他抗癫痫药代谢没有明显影响。用法用量：成人初始剂量12.5～25mg/d，维持剂量200～600mg/d，与丙戊酸钠联合使用时应注意监测其血药浓度，因为丙戊酸钠对肝药酶有抑制作用，可延长LTG的半衰期。不良反应有眼震、复视、共济失调、胃肠道反应、头晕、皮疹，儿童给药过快可引起致命性的Stevens-Johnson综合征，如出现皮疹，应立即停药。

3.1.3 奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC） OXC为卡马西平的10-酮基的结构类似物，通过阻断电压依赖性的钠通道，实现抗癫痫效应。奥卡西平可用于成人和儿童局限性及全身性癫痫发作。口服后吸收完全，半衰期8～10h，蛋白结合率40%，OXC对肝药酶的抑制作用弱于卡马西平，所以对性激素的代谢作用影响较小，研究发现颞叶癫痫患者服用卡马西平（CBZ）后，睾酮的水平含量明显低于服用OXC的患者，因此酌情选用OXC能避免此不良反应。大量研究证实其疗效与卡马西平、丙戊酸钠相当，但耐受性较两者好，不良反应轻。研究发现OXC可加剧失神发作。OXC的不良反应类似于卡马西平，但发生率远低于卡马西平，常见不良反应有头痛、头晕、皮疹、低钠血症、共济失调、体重增加。成人剂量一般从600～2400mg/d。OXC作为新型一线

AEDs治疗儿童难治性癫痫疗效确切[13]。

3.1.4 拉科酰胺（Lacosamide， LAC） LAC添加治疗成人部分性发作于2009年得到美国食品药品管理局认可，在新型抗癫痫药中，拉科酰胺是唯一一种既可以口服又可以静脉注射的药物。作用机制与其他药物有很大的不同，通过增强钠通道的缓慢失活发挥疗效，而不像其他药迅速阻断钠通道使其失活起作用。研究证实静脉滴注30～60min时生物等效性与口服一致[14]。随机，双盲实验证实LAC添加治疗成人部分性发作疗效显著[15]。研究发现剂量大于400mg，不良反应会大于利益，因此推荐的最大剂量为400mg，最常见的不良反应是眩晕（25%），共济失调（6%）。

对于单药确实无效者，可联合用药，联合用药可使50%以上的难治性癫痫患者的发作得到有效控制[16]。选择最佳配伍方案至关重要，因此联合用药时需要考虑药物之间的相互作用，如丙戊酸钠可显著提高氯硝西泮的血药浓度，卡马西平可延长拉莫三嗪的半衰期等。最新抗癫痫药物应用专家共识发现，丙戊酸可作为与其他抗癫痫药联合用药的首选药物，丙戊酸常与托吡酯(TPM)、拉莫三嗪（LTG）、卡马西平（CBZ）、左乙拉西坦（LEV）配伍使用治疗部分性难治性癫痫。推荐2种AEDs联用，最多不超过3种[17]。

3.2 使用非抗癫痫药物辅助治疗 对AEDs疗效不佳的难治性癫痫患者，可试用非抗癫痫药物如氟桂利嗪、维生素E、乙酰唑胺、免疫球蛋白，有时效果较好。氟桂利嗪为一种非特异性钙通道阻滞剂，文献报道其对MDR1的表达有逆转作用，有助于AEDs通过细胞发挥药效，减少癫痫发作频率[18]。

3.3 迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS) VNS是利用植入神经控制辅助系统（NCP) 对左侧迷走神经干进行慢性、间断的电刺激，使迷走神经向颅内发出冲动，从而使整个神经系统产生广泛的电生理活性改变，达到治疗RE的目的[19]。VNS治疗癫痫的机制尚不明确，有待于进一步研究。

VNS于1998年开始应用于临床，已经在国外得到广泛应用，国内仍未广泛开展。临床研究证实，VNS可使难治性癫痫发作的频率减少，而且严重度亦可减轻。这无疑为经抗癫痫药治疗无效，又不适合于开颅手术的难治性癫痫患者提供了一种有效的治疗方法[20]。VNS治疗过程中不良反应有声音嘶哑、咽痛、咳嗽、心律失常。

3.4 手术治疗 当药物、物理疗法仍无法制癫痫发作，可选择外科干预治疗。外科手术分为治愈性和功能性两种手术。治愈性手术主要是切除癫痫灶。治愈性手术包括脑叶切除手术、脑皮质切除术、大脑半球切除术。近中颞叶癫痫(MTLE)是成人和儿童常见的癫痫，最近数据显示颞叶癫痫可能是一个进展性、恶化性的过程，Berhnardt BC[21]发现颞叶癫痫长期反复发作的患者，皮质会逐渐变薄，难治性癫痫不仅损害局灶皮层，而且损害会扩大到病灶周围的区域，强调了早期外科干预的重要性。大多数MTLE患者均有海马硬化，早期外科治疗，可以明显减少致残性的发作[22]。大脑半球切除术是治疗Sturge-Weber综合征、Rasmussen’s综合征的有效措施。

功能性手术为姑息性手术，是指切断癫痫发作的神经通路控制癫痫发作。主要手术方式包括胼胝体切开术（裂脑术）以及多处软膜下横切术。胼胝体切开术主要适用Lennox-Gastaut综合征、West综合征、跌倒发作、失张力发作的患者。Sunaga S[23]对78例采用胼胝体切除术患者随访3～13年，结果显示胼胝体切开术可以有效地控制跌倒发作。目前多采用部分性胼胝体切开术，如果发作不能被有效控制，可行胼胝体全切开术，因为全切会造成较大的功能性损害。多处软膜下横切术（MST）适用于癫痫灶位于大脑的功能区域。手术原理为：通过切除横行排列的皮质神经元纤维来终止癫痫放电扩散，保留大脑皮质功能主要依赖的垂直纤维连接，因而不会导致严重的功能障碍。

3.5 生酮饮食（KD） 生酮饮食于1921年由Wilder提出，KD是一种高脂肪(90%)、低蛋白、低炭水化合物的饮食疗法，主要用于儿童、青少年药物难治性癫痫。许多研究发现KD可以使难治性癫痫儿童发作频率减少50%，KD的作用机制可能于酮体的神经递质调节功能有关[24]。一些研究发现KD对儿童疗效优于成人，因为儿童大脑富含酮体代谢的酶，并且他们摄入酮体的能力高于成人。生酮饮食疗法要求特殊，当脂肪含量与碳水化合物和蛋白质的比例是3∶1或4∶1时，才能控制癫痫发作。治疗的平均时间是2年。Hirano Y[25]研究发现，生酮饮食对抵制ACTH的West综合征的儿童患者，可作为一线治疗。KD常见的短期的不良反应有呕吐、腹泻、便秘、低血糖、酸中毒，较少见的不良反应有高脂血症、泌尿系统结石、低蛋白血症等。KD对生长发育的影响备受关注，国外研究发现KD对生长发育并无明显影响[26]。

综上所述，通过新型的抗癫痫药物，神经外科手段、迷走神经刺激术、生酮饮食疗法综合治疗，使难治性癫痫的发作得到了一定程度的控制，但治疗未取得满意的结果，所以对难治性癫痫的治疗有待进一步深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.004

山西 030000 山西医科大学 （李丽） 山西医科大学附属人民医院神经内科 （胡风云）

胡风云 E-mail：fengyun71@163.com