糖尿病黄斑水肿的治疗进展

寇　豆，郝晓琳，张仲臣



·文献综述·

糖尿病黄斑水肿的治疗进展

寇豆1，2，郝晓琳2，张仲臣2

Citation:Kou D, Hao XL, Zhang ZC.Treatment progress of diabetic macular edema.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):864-868

摘要

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种严重的致盲性眼病，糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)可发生在DR的任一时期，常常引起不易逆转的视力丧失，随着发病机制研究的不断深入，在运用传统激光治疗的同时，新兴的抗炎、抗VEGF药物治疗已取得很大进展，微创技术的革新为手术治疗亦提供更大便利，多种治疗方式的联合应用，也成为治疗的主要趋势。我们对目前DME的主要治疗进展进行综述。

关键词：糖尿病黄斑水肿；激光治疗；抗VEGF治疗；抗炎治疗;手术治疗；联合治疗

引用：寇豆，郝晓琳，张仲臣.糖尿病黄斑水肿的治疗进展.国际眼科杂志2016;16(5):864-868

0引言

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是指高血糖致眼底微血管病变，造成视网膜功能障碍，是糖尿病(diabetic mellitus，DM)最常见、最严重的并发症之一，也是大多数发达国家重要的致盲性眼病[1]，传统的经典理论认为在糖尿病过程中，高血糖导致全身各组织器官微血管发生病变，毛细血管(Cap)周细胞选择性的丢失，微血管瘤形成，Cap基底膜增厚，紧密连接的完整性破坏，导致血-视网膜屏障(BRB)功能障碍，在这一过程中氧化应激损伤、血管内皮生长因子以及炎症改变参与其中，造成Cap闭塞及非灌注区、新生血管形成纤维增殖，继发了糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)和增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的发生，从而导致患者视力的下降[2]。

DME是导致DR视力下降的主要原因，表现为视觉最敏感的黄斑区外丛状层的液体异常积聚。视网膜同时存在两种血-视网膜屏障：内屏障(由视网膜毛细血管内皮细胞间的闭合小带和壁内周细胞形成)和外屏障(由视网膜色素上皮层和其间的闭合小带构成)，视网膜此内外屏障的排水功能，对阻止血浆等液体成分渗入、积聚在视网膜神经上皮层下，起到了极为重要的作用。Noma等[3]通过研究发现多种炎症因子的综合作用，诱导血管通透性的增加，导致血-视网膜屏障破坏，从而发生DME，这些患者玻璃体中的血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体2(sVEGFR-2)、可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和 PTX3 (pentraxin ptx3)的水平明显升高。正是对DME发病机制研究的不断深入，越来越多针对炎症因子的药物正逐渐应用于临床。我们对目前DME的主要治疗进展进行综述。

1激光光凝治疗

激光光凝是治疗DME的传统方法，可能的机制在于：(1)激光的光热效应破坏了部分耗氧量很高的视网膜光感受器色素上皮复合体，由耗氧较少的胶质细胞代替，使外层视网膜耗氧减少； (2)同时光凝使视网膜和脉络膜产生多数散在粘连，可使由于水肿而脱离的视网膜感觉层更靠近脉络膜毛细血管，使内层视网膜得到丰富的血液供应，缓解缺氧状态，由此导致激光治疗区内视网膜的氧含量比未治疗区高,引起视网膜小动脉自主调节性收缩，小静脉扩张缓解，渗透压促使水分反流回血管，减轻组织水肿[4]。(3)光凝使深层毛细血管闭塞，从而减少了由毛细血管渗漏所致的视网膜水肿；(4)光凝封闭毛细血管无灌注区，减少因缺血、缺氧而产生的新生血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，以预防新生血管的形成，加重血管渗漏；(5)光凝斑在黄斑中心凹和受累视网膜之间形成一道屏障，以阻止毛细血管渗出的液体和出血进入黄斑中心凹，从而减少和预防DME的形成[5]。早在1985年，美国国立眼科研究所资助下成立的DR研究组(DRS)和DR早期治疗研究组(ETDRS)经过多年研究，已将其确立为治疗的金标准。

激光视网膜光凝术有三种方式：全视网膜光凝、局部光凝和格栅样光凝。 其中局部光凝和格栅样光凝主要用于 DME的治疗。局灶性光凝主要针对局部黄斑水肿，微血管瘤是渗漏的主要来源，采用氩绿和氪红激光，对距离中心凹500～3 000μm范围内的、所有引起视网膜增厚或渗出的微血管瘤或微血管瘤群进行焦点光凝。格栅样光凝主要针对弥漫黄斑水肿，由于视网膜色素上皮屏障受损，导致后极部毛细血管大片弥漫渗漏区，常表现为黄斑囊样水肿，采用氪黄或氩绿激光对黄斑中心凹500μm的区域做2～4排环形或“C”形激光光凝。齐慧君等[6]通过回顾观察DME患者97例133眼,其中局限水肿92眼(采用直接光凝),弥漫性水肿41眼(采用格栅样光凝)的光凝效果，结果经统计发现：激光光凝术后视力提高2行以上者占16.5%，视力不变者占67.7%，可见激光只能使大多数患者视力保持稳定，只有少数局部黄斑水肿患者视力得到提高,这与目前的研究结果一致，Mrugacz等[7]通过对90例180眼DME患者研究发现，激光治疗并不能给病程超过10a的糖尿病患者带来预期的效果。

虽然激光光凝治疗有其无法取代的优势，但毕竟损伤了视网膜结构，可造成视野缺损、视网膜下纤维化和脉络膜新生血管等副作用[8]，由于黄斑区结构特殊，Lundberg等[9]发现DME患者焦点或网格激光治疗后黄斑区视网膜血管管径降低，黄斑缺血加重，Pearce等[10]则报道了激光治疗后患者阅读速度降低，考虑与视网膜对比敏感度下降有关。微脉冲激光是近年来研究的热点，微脉冲二极管激光阈下视网膜光凝治疗DME的开展，可明显改善患者预后，减少以上并发症的发生[11]。

2抗VEGF药物治疗

VEGF是血管内皮细胞生长因子的英文缩写，又叫血管渗透性因子，是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素，VEGF分子家族有7个成员，包括VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盘生长因子(PIGF)， 其中VEGF-A最具活性，共存在4种亚型：VEGF-121、165、189、206，在人体中VEGF-165是表达最多的亚型之一，能直接作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞的增殖、增加血管通透性[12]。

抗VEGF药物通过阻止VEGF与其特异性受体(VEGF receptor，VEGFR)结合的跨膜级联反应从而抑制新生血管生成及血管渗漏，治疗脉络膜视网膜血管疾病即DME。目前应用的抗VEGF药物主要有：哌加他尼钠(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercepe)和我国自主研发的康柏西普。

2.1哌加他尼钠哌加他尼钠(pegaptanib)是Eyetech公司研发的小分子干扰RNA类抗VEGF制剂，可特异性结合VEGF165，2004年批准在美国上市，是最早获批用于眼科的抗VEGF药物。

Ishibashi等[13]报道了pegaptanib治疗DME的日本Ⅲ期临床研究，将 243例DME患者随机分为pegaptanib组和假注射组，6wk接受一次治疗，在前24wk的双盲阶段对有效性进行了评估，之后开放标签持续到54wk并对安全性进行评估，结果显示24wk后经ETDRS视力表视敏度较基线提高10个以上，pegaptanib组为20.3%，假手术组为5%，不良反应主要是和注射程序相关的轻度或中度眼部不适。 Sivaprasad等[14]的研究结果与其一致，可见pegaptanib治疗DME疗效确切，患者有很好的耐受性。但是由于pegaptanib为单纯抗VEGF 165，对VEGF的其他异构体无效，近些年已较少使用，有被取代的趋势[15]。

2.2雷珠单抗雷珠单抗(ranibizumab)是Genentech公司利用基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF抗体的Fab片段，能广泛结合VEGF-165及其他所有VEGF-A亚型，自2006年在美国上市以来，已成为目前应于最为广泛、循证医学证据都较为完善的药物[16]。

RISE和RIDE研究是两组平行一致的多中心、随机、双盲、假注射对照临床试验，增大样本量并延长随访时间到48mo，在RISE研究中，假注射组、0.3mg ranibizumab组和0.5mg ranibizumab组BCVA提高≥15个字母的比例分别为18.1%、44.8%、39.2%，在RIDE研究中这一比例分别为12.3%、33.6、45.7%。结果证实ranibizumab能迅速减轻黄斑水肿，提高DME患者的视力[17]。Leicht等[18]发现其在减轻黄斑水肿的同时对微血管瘤也有作用，使用ranibizumab后微动脉瘤的总体数量减少。但是对于合并黄斑缺血的DME患者，使用ranibizumab无法改善视功能，Douvali等[19]将49例ME患者，根据荧光素血管造影黄斑缺血情况分为两组：非缺血组(n=32)及缺血组(n=17)ranibizumab治疗后6mo发现，非缺血组视力(VA)和黄斑中心凹厚度(CFT)有显著改善，而缺血组在随访的6mo里CFT有明显降低，而VA的改善无统计学意义。

Yanagida等[20]则对ranibizumab治疗DME的全身安全性进行了评估，共纳入患者2459例，对脑血管意外，心肌梗死，血管性死亡风险率，和总死亡率进行荟萃分析显示：总死亡率在大量使用ranibizumab时增加，并且表现出明显的剂量依赖性，而处方剂量的ranibizumab并没有这种趋势，所以只要患者全身血管条件允许，ranibizumab治疗DME就是安全的，但是高风险或者密集的患者其安全性有待进一步评估；Chan等[21]报道了大剂量(2mg)的ranibizumab虽能使视网膜下积液(SRF)更快的减少和消退，但有增加RPE撕裂的风险，导致视网膜色素上皮脱离； Al-Abdullah等[22]亦指出即使处方剂量的使用ranibizumab，但在较高的注射次数下，仍有增加持续性术后高眼压的风险。由此可见，使用ranibizumab时要综合考虑，结合患者全身情况，严格掌握使用指征。

2.3贝伐单抗贝伐单抗(bevacizumab)也是由Genentech公司利用基因工程开发的人源化单克隆抗VEGF的全长片段，可与所有 VEGF-A受体结合区域相结合，阻止VEGF-A与其受体相互作用，从而使内源性VEGF的生物活性失效[23]，由于较ranibizumab增加了抗体分子上的Fc片段，半衰期更长，允许更长的注射间隔，故而减少了注射量和注射次数[24]。Yuksel等[25]通过对顽固性DME患者使用bevacizumab(IVB)后视功能和视网膜厚度的观察，证明了IVB的安全及有效性。有研究显示：玻璃体腔注射bevacizumab后，血清平均IMA和VEGF水平明显降低，故其对全身的影响仍有待进一步研究[26]。目前bevacizumab还未批准用于眼科临床，只是作为超适应证用药来治疗新生血管性眼病[27]。

2.4阿柏西普阿柏西普(aflibercepe，trap-Eye)由 Regeneron 公司研发的由人VEGF受体胞外区序列与人免疫球蛋白G(IgG)Fc片段融合形成的重组蛋白，几乎可广谱结合并中和VEGF家族所有成员。该药已于2011-11-18被美国FDA批准上市，目前正在进行Ⅲ期临床研究[28]。Stewart等[29]研究发现玻璃体腔内注射aflibercept后血浆VEGF浓度下降，且临床的作用时间一般持续超过4wk后，由于Fc片段分解后可扩展至全身，因此有证据显示可表现出小的毒性。

2.5康柏西普康柏西普(Conbercept，KH902)是一种VEGFR-1与VEGFR-2决定簇与人免疫球蛋白Fc片段基因重组的高亲和力融合蛋白。该药物通过结合VEGF，竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体激活，比单克隆抗体和内源性VEGFR对VEGF-A的亲和力更强，目前已经公布对新生血管性AMD的Ⅰ期(Hope Study)及Ⅱ期(Aurora Study)临床试验数据[30]。

3抗炎治疗

目前较为常用的主要有曲安奈德(TA)及地塞米松。治疗机制可能是糖皮质激素可抑制花生四烯酸途径起到抗炎作用、下调VEGF的表达，抑制眼内新生血管、促进血-视网膜屏障功能恢复等综合作用，减轻黄斑水肿。但由于糖皮质激素全身应用副作用较大，而玻璃体腔注射的剂量仅为全身用药的1/200，因此目前主要采用局部给药方式。

崔钢峰等[31]将52例52眼行4mg(0.1mL)TA玻璃体腔注射，黄斑水肿在治疗后3d起开始消退，62%(32眼)在2～3wk后吸收、局部变平或完全平复，75%(39眼)4～6wk后吸收，65%(34眼)4～6wk经FFA检查无荧光素渗漏或渗漏明显减轻, 13例患者在治疗6mo后水肿加重，重复TA注射后减轻，治疗后眼压增高(20～30mmHg)者占17%(8眼)，可见玻璃体腔注射TA可以在短期内加速视网膜下液的吸收，治疗DME。由于需要重复给药， Allergan公司由此开发了0.7mg地塞米松玻璃体内植入物—Ozurdex，此制剂植入玻璃体腔后可缓慢释放地塞米松，已被美国FDA批准用于DME的治疗。Medeiros等[32]对58例由于DME引起视敏度下降的难治性黄斑水肿患者，行玻璃体腔注射地塞米松缓释制剂Ozurdex进行了回顾研究，患者的平均黄斑中心凹厚度(FT)基线543.24±156.51μm，1mo后降至346.82±123.74μm,3mo后341.12±129.64μm,6mo后这一数据轻度增加到420.16±152.15μm, 基线最佳矫正视力 BCVA为0.66±0.36，1mo后为0.52±0.32,3mo后为0.44±0.27,6mo为0.51±0.31,可见玻璃体腔注射地塞米松缓释制剂治疗反复难治性黄斑水肿安全有效且维持时间较长。

由于糖皮质激素可引起高眼压、白内障等副作用，并且对患者眼血流动力学造成影响，可能加重DME患者黄斑缺血的发生：Anayol等[33]利用彩色超声多普利观察到4mg/0.1mL IVTA增加DME患者眼动脉(OA)的收缩期峰值流速(PSV)，降低视网膜中央动脉(CRA )PSV，这与Shahin等[34]研究的结果一致，玻璃体腔内注射TA对眼血流动力学有显著影响。Sonoda等[35]通过观察TA对DME患者脉络膜厚度的变化，对可能的原因做了大胆推测，指出由于激素的敏感性发生变化导致脉络膜厚度降低。这些均在一定程度上限制了其临床应用。

4手术治疗

包括单纯玻璃体切割术以及玻璃体切割联和内界膜剥离术等。其机制可能由于房水替代了切除的玻璃体，清除炎症能力增加，同时液体的流动性及弥散性增加，视网膜聚集的液体进入了玻璃体腔，以及解除黄斑切线方向牵拉等方面减轻黄斑水肿。然而对于手术效果各家则报道不一。

何建忠等[36]共纳入DME患者16例16眼，行玻璃体手术联合内界膜剥离，手术后视力提高2行及以上11眼(68.8%)，黄斑水肿明显消退15眼(83.3%)。结果显示应用玻璃体切割联合内界膜剥离能有效治疗DME。然而Simunovic等[37]系统回顾和分析单纯玻璃体切除术治疗DME的有效性和有效性，共纳入11项符合标准的研究(其中7项将玻璃体切除术与假治疗、激光治疗、玻璃体腔注射皮质类固醇的治疗效果进行了比较，4项将玻璃体切除联合内界膜剥除术与单独玻璃体切除术的疗效进行了比较)，荟萃分析发现，很少有证据支持玻璃体切除术对DME患者的玻璃体黄斑牵引有干预措施，即使玻璃体切除术在6mo时的效果明显优于激光治疗，但在12mo内没有这样的效果。此外，没有证据表明玻璃体切除术比激光治疗存在明显优越性。可见在使用手术治疗时要结合患者的情况，选择治疗时机及手术方式。

5联合治疗

近年来，多项研究在探索DME治疗新药研发的同时，亦有强调联合治疗的趋势，大量临床研究表明，联合治疗可以减少单药剂量及注药次数、降低光凝能量,减轻对视网膜的损伤,减少并发症,从而保护视网膜功能。包括抗VEGF药物联合抗炎药物或联合激光光凝,抗炎药物联合激光光凝等。

Liu等[38]对玻璃体腔单独注射bevacizumab(IVB)与玻璃体腔注射bevacizumab联合曲安奈德(IVB/IVT)治疗DME的效果进行了Meta分析，共纳入6个随机对照试验，这项荟萃分析显示IVB单独和联合IVB/IVT改善视力是同样有效的，在一定程度上，IVB/IVT结合治疗，在降低CMT 的同时可减少bevacizumab注药次数。陈静等[39]则探讨了玻璃体腔注射两种抗VEGF药物(bevacizumab、ranibizumab)联合激光光凝治疗DME的有效性，共纳入 DME患者60例96眼，按治疗方法分为A组(单纯光凝)、B组(1.5mg bevacizumab+激光光凝)、C组(0.5mg ranibizumab+激光光凝)，观察三组治疗前、治疗后1、3、6mo的最佳矫正视力(BCVA)、眼压(IOP)、黄斑中心凹厚度(CMT)、视网膜新生血管(RNV)渗漏面积和视网膜电图(ERG)的变化,结果发现B、C组光凝能量明显低于A组；各时间点BCVA、CMT及RNV消退率均优于A组,尤其是C组；最终ERG b波振幅高于A组,降低幅度小于A组。可见，抗VEGF药物联合激光治疗，可降低光凝所需能量,减轻对视网膜的损伤,减少并发症,延迟RNV的复发时间。孟晶等[40]评价了玻璃体腔注射TA联合激光治疗的效果，共纳入DME患者31例31眼，分为对照组(单纯光凝)16例16眼、联合组(TA联合光凝)15例15眼，结果发现联合组最佳矫正视力(BCVA) 高于对照组；视网膜新生血管(RNV)渗漏面积小于对照组；黄斑中心区视网膜厚度(CMT)值低于对照组；并且联合组所需激光能量低于对照组，可见璃体腔注射TA联合激光光凝治疗也可以降低激光所需能量，减轻黄斑水肿，提高视力。这些研究均提示，DME的联合治疗可能优于单一治疗，但最佳的联合方案及治疗标准仍需更大样本的临床试验进一步验证。

6小结

目前有关DME的治疗方法很多并且各有利弊，虽然激光是治疗的金标准，但毕竟损伤了视网膜结构，有降低患者阅读速度等副作用；抗VEGF药物的研发在一定程度为DME导致的视力丧失带来了光明前景，但目前为止我们对该药的治疗疗程并没有明确的答案，仍需考虑长期用药带来的治疗负担，况且人体需要生理剂量的VEGF药物，将其完全抑制也并不可取；抗炎药物可影响视网膜血流并使患者眼压升高也是我们不能忽视的；像DME的发病机制一样，DME的治疗也是一个多途径、多系统的工程，故而越来越多的学者倾向于联合治疗，所以综上所述：DME的优化合理治疗是针对各个发病环节的综合治疗,这也将成为未来DME治疗的趋势。

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Treatment progress of diabetic macular edema

Dou Kou1,2, Xiao-Lin Hao2, Zhong-Chen Zhang2

Foundation item:2014 Medical and Health Research Project of China Aerospace Science & Industry Corp (No.2014-LCYL-006)

1Grauduate School of Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, Liaoning Province, China;2Department of Ophthalmology, the Central Hospital of China Aerospace Corporation, Beijing 100049,China

Correspondence to:Zhong-Chen Zhang. Department of Ophthalmology, the Central Hospital of China Aerospace Corporation, Beijing 100049,China. zyc0710337@sohu.com

Received：2016-01-13Accepted：2016-04-07

Abstract
•Diabetic retinopathy(DR),which can cause blindness, is a serious eye diseases. Diabetic macular edema(DME), often causes irreversible vision loss, can occur in any period of DR. The treatment of DME, including laser photocoagulation, anti-inflammatory therapy, anti-VEGF therapy and surgical treatment have made great progress in recent years as the researches on the pathogenesis deepening. The innovation of minimally invasive technique also proved the surgical treatment more convenience. The joint application of a variety of treatments, also become the main trend of treatment. A review of the present status and progress of the treatment was made in this paper.

KEYWORDS:•diabetic macular edema；laser photocoagulation；anti-VEGF therapy；anti-inflammatory therapy；operative treatment；combined treatment

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.18

收稿日期：2016-01-13 修回日期： 2016-04-07

通讯作者：张仲臣，硕士研究生，主任医师，硕士研究生导师，主任，研究方向：白内障、青光眼、眼外伤.zyc0710337@sohu.com

作者简介：寇豆，锦州医科大学在读硕士研究生，研究方向：白内障、青光眼、眼外伤。

基金项目：中国航天科工集团公司2014年医疗卫生科研项目(No.2014-LCYL-006)
作者单位：
1(121001)中国辽宁省锦州市，锦州医科大学研究生学院；
2(100049)中国北京市，航天中心医院眼科