同步放化疗治疗宫颈癌的研究进展

郭会娟　刘萍



·综述与讲座·

同步放化疗治疗宫颈癌的研究进展

郭会娟刘萍

宫颈癌的治疗方式有手术、放疗、化疗。近些年来学者们都在探讨手术、放疗、化疗间最佳的连系点。既往认为宫颈癌对化疗不敏感，然而近些年来研究表明，小剂量化疗药物可提高宫颈癌对放疗的敏感性，从而提出同步放化疗概念。本文对其研究进展进行综述。

宫颈肿瘤;同步放化疗

在全球领域内，宫颈癌是女性较常见的恶性肿瘤之一。有研究表明其中发生在发展中国家的比例为85%，而且在发展中国家中癌症死因的首位是宫颈癌[1]。宫颈癌已经成为全球性健康问题，而且有年轻化的趋向。手术、放疗、化疗是宫颈癌的主要治疗方式。需要根据患者自身情况、医疗技术水平及设备条件等，综合考虑制定适当的个体化治疗方案。总原则为采用手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗。以2010年FIGO分期为准，按照传统的治疗方法，Ⅰ期和ⅡA期以手术为主，辅以放疗；ⅡB期及ⅡB 期以上宫颈癌以放疗(外照射和腔内照射)为主，手术或化疗为辅。既往认为宫颈癌对化疗不敏感，然而近些年来研究表明，小剂量化疗药物可提高宫颈癌对放疗的敏感性，从而提出同步放化疗概念。2015年NCCN宫颈癌临床实践指南指出(以下均简称为2015指南)：对于ⅠB和ⅡA2期宫颈癌患者，明确同步放化疗为标准治疗(1级证据)[1]。同步放化疗是指用放射治疗与化学药物相结合的方式治疗宫颈癌，以放疗为主，辅以化疗。化疗不仅有明确的细胞毒作用，最主要的作用是提高放疗的敏感性。近年来，国内外学者对同步放化疗治疗宫颈癌的作用进行了广泛深刻的研究，主要用于中晚期宫颈癌、伴有淋巴结转移宫颈癌和复发宫颈癌的治疗，并取得了较满意的效果。同步放化疗的机制主要可概括为五个方面[2]：(1)放疗后肿瘤细胞可再次修复甚至再增殖，化疗可抑制此种修复并减少再增殖，并且有减少对治疗的耐受性；(2)化疗可减小肿瘤体积(通过其自身细胞毒作用)，减少缺氧细胞(即对放疗不敏感细胞)的比例；(3)在细周期中存在对放疗敏感的时期，肿瘤细胞在化疗的作用下可进入此时期；(4)促使休眠细胞进入增殖期；(5)放疗和化疗有互补作用，化疗作用于S期细胞，延缓作用G /S边界细胞，放疗作用于S和G期[3]。同步放化疗适应证[4]主要是：具有中高危因素的局部中晚期宫颈癌；伴有淋巴结转移宫颈癌；复发宫颈癌。

1　术前同步放化疗

术前同步放化疗指同步放化疗后进行宫颈癌的根治性手术，提高手术根治宫颈癌的疗效。Wei等[4]研究了174例IB2-ⅢB宫颈癌患者，结果表明相对于单纯放疗组，术前同步放化疗组明显提高了患者的3年总生存率和3年无进展生存期，特别是在肿瘤直径小于5 cm以下，差异有高度统计学意义(3年总生存率P=0.018，3年无进展生存期P=0.035)，其预后受病理结果、肿瘤体积、淋巴结浸润等因素影响。Modarress等[5]对60 例ⅠB～ⅡB 期巨块型宫颈癌患者进行随机对照临床研究，分成术前同步放化疗组与术前新辅助化疗组，结果显示前者完全缓解率明显高于后者，后者中发现较多的明显残存肿瘤。Wang等[6]研究240例ⅡB 期宫颈癌患者，同步放化疗组3年总生存率94.6%高于单纯放疗组的84.6%，3年无进展生存期91%高于后者的81.8%，局部病灶控制率也明显高于单纯放疗组(P=0.325)，同步放化疗组中<35周岁年轻患者3年无进展生存期显著高于35周岁以上患者(P=0.037)，肿瘤直径小于4 cm的患者3年无进展生存期及3年总生存率高于肿瘤直径大于4 cm者，可见肿瘤直径是影响预后的主要因素。

综上所述，术前同步放化疗可以明显控制局部病灶、消灭亚临床病灶，为手术创造更好的条件，对于年轻患者比较适用，术前同步放化疗可降低大量放疗对年轻患者卵巢功能的影响，避免卵巢早衰。

2　术后同步放化疗

术后同步放化疗是指宫颈癌根治术后予同步放化疗，对于具有术后高危因素(淋巴结阳性、宫旁浸润、切缘阳性)宫颈癌患者适用。Fabrini等[7]研究显示ⅠB期的宫颈癌患者，术后病理提示有高危因素时予同步放化疗，临床疗效明显提高。Kim等[8]研究得出宫颈癌术后存在中危因素(即肿瘤体积较大、宫颈间质被侵犯、淋巴脉管间隙阳性)[1]时，相对单纯放疗，术后同步放化疗的患者具有良好的耐受性和疗效。Song等[9]研究得出在宫颈癌患者术后予同步放化疗，对有中危因素的患者可以提高RFS(无复发生存率)及明显减少盆腔复发率( P=0.012) 和远处转移率( P=0.027)。Hee等[10]研究37例局部晚期宫颈癌患者，相对于单纯同步放化疗，术后同步放化疗组的3年无进展生存率和总生存率明显提高。

综上所述，术后存在高危因素的患者行术后同步放化疗可有效降低局部复发率，提高总体疗效，改善患者的预后，提高患者生存质量。

3　单纯同步放化疗

单纯同步放化疗指单独予宫颈癌患者放疗的同时行全身化疗，即同步放化疗，不予手术治疗。Howard等[11]系统评价了3517例宫颈癌患者，自1999年采用同步放化疗治疗方法后，宫颈癌患者总生存率比以往明显提高，这大量样本为同步放化疗作为局部晚期宫颈癌的标准治疗提供了证据。Kuroda等[12]研究131例ⅢB期宫颈癌患者，结果显示肿瘤体积尽管很大的年轻患者同步放化疗后疗效也相当明显。Viorica等[13]报道566例局部晚期宫颈癌患者同步放化疗组5年生存率高于单纯放疗组10%，局部癌灶控制率高于单纯放疗组11%，差异有统计学意义(P<0.05)。杜俊瑶等[14]研究表示同步放化疗组5年生存率显著高于单纯放疗组，差异有统计学意义(P<0.01)。Ⅲ期患者同步放化疗组5年生存率高于单纯放疗组15.3%(P<0.05)。

综上所述，与单纯放疗相比同步放化疗的效果更佳，能有效提升治疗效果，对延长患者生存期而言具有重要意义。

4　同步放化疗的不良反应

同步放化疗的不良反应是不能忽视的，需要提高警惕。Howard等[11]研究报道表明同步放化疗的不良反应以骨髓抑制和肠道反应为主，经过临床支持治疗，是可以接受的，提高了近期有效率。同样Ziad等[15]研究发现宫颈坏死并发症多见于有长期吸烟史的宫颈癌患者，而通过临床干预可减少其发生。Hee等[10]研究发现术后同步放化疗组3、4级的血液学毒性(白细胞减少、嗜中性粒细胞减少等)发生率明显少于单纯同步放化疗组，尽管同步放化疗的毒性反应有所增加，但是以1、2级毒性反应为主，没有增加远期严重并发症，是可以接受的。Gondi等[16]研究表明同步放化疗并没有增加胃肠道及泌尿系相关的严重的远期并发症。Rose等[17]研究发现随着盆腔照射体积的增加，血液学毒性(白细胞减少)随之增加，但是控制放疗剂量10 Gy在95%以下，放疗剂量20 Gy在76%以下可减少血液学毒性。

综上所述，同步放化疗确实存在一定的不良反应，但是经过临床处理，患者均能难受，对于提高临床疗效，这些不良反应还是可以接受的。

5　同步放化疗中不同化疗方案的研究

目前同步放化疗中采用的化疗方案多以铂类化疗药物为基础，一般为顺铂。Fujiwara等[18]研究了52例ⅠB2-ⅣA宫颈癌患者，数据表明奈达铂相对于顺铂来说，肾毒性小，治疗宫颈癌是可行有效的。Yuan等[19]研究也证实了相对顺铂，奈达铂治疗晚期宫颈癌是安全有效的。Rose[20]研究了56 例ⅡB- ⅣA宫颈癌患者，随机分成3组，3组患者均无淋巴结转移，并且放疗方案相同，化疗方案分别为:顺铂周疗、PF(顺铂与氟尿嘧啶)+口服羟基脲、单独口服羟基脲。结果显示，前2组的无进展生存率及总生存率均高于第3组，2年无进展生存率分别为67%、64%及47%(P<0.05)，2 年总生存率分别为66.4%、67.1%和49.7% (P<0.05), 表明含顺铂的同步放化疗治疗方案对于宫颈癌疗效更好。2015年指南指出单一化疗药物最有效的是顺铂，可作为复发或转移性宫颈癌的一线单药化疗[1]。也有数据表明，对于复发或转移性宫颈癌，卡铂联合紫杉醇化疗与顺铂联合紫杉醇尽管疗效不相上下，但前者更能提高耐受性，更易于管理不良反应。不良反应小的卡铂为基础的化疗方案可能成为替代顺铂为基础的化疗方案，并且疗效相当。这些有待大规模样本进一步研究。

6　同步放化疗中不同放疗方案的研究

有研究表明，对局部病灶控制率来说，高剂量率与低剂量率近距离放疗无明显差异，但低剂量率放疗可以减少直肠并发症。Ghadjar等[21]研究表明在同步放化疗中采用高精度的现代放疗方案(放疗剂量控制在20～25 Gy)，保留子宫的几率增高，是否可以在癌症控制的前提下妊娠需做大量前瞻性研究。Touboul等[22]研究表明通过增加同步放化疗中盆腔照射(宫颈或盆腔淋巴结)的完全反应率可增加局部晚期宫颈癌患者的总生存率，特别适用于主动脉旁淋巴结转移者。2015年指南指出ⅠA1 期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期无生育要求者适用盆腔放疗+近距离放疗(A点剂量为70～80 Gy)；ⅠB2 和ⅡA2 期患者适用盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，一般设定A点剂量≥85 Gy[1]。

同步放化疗中的小剂量化疗药物就可以大大增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，术前同步放化疗可以明显控制局部病灶、消灭亚临床病灶，为手术创造更好的条件，对于年轻患者比较适用，术前同步放化疗可降低大量放疗对年轻患者卵巢功能的影响，避免卵巢早衰。虽然其增加了不良反应，但经过临床处理可以耐受。大量研究均表明同步放化疗治疗宫颈癌的疗效优于单纯放疗，并且以铂类化疗药物为基础的同步放化疗方案疗效较好。由此可见同步放化疗治疗宫颈癌的疗效好，具有临床可行性及安全性，值得在临床工作中推广。但也存在一些问题；比如化疗方案，药物剂量等有待进一步研究。目前，国外一些国家已将同步放化疗作为宫颈癌首选，大多数学者认为疗效确切，但在临床的具体应用上仍存在许多亟待解决的问题，仍需大量研究，以改善宫颈癌患者的生存质量，提高预后。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.19.039

010110呼和浩特市，内蒙古医科大学(郭会娟)；内蒙古医科大学附属第三医院(刘萍)

刘萍，014010内蒙古自治区包头市，内蒙古医科大学附属第三医院；

E-mail：liupingbg@126.com

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