小檗红碱的药理作用研究进展

李楚洁，侯少贞，苏子仁

(广州中医药大学中药学院，广东广州 510006)



小檗红碱的药理作用研究进展

李楚洁，侯少贞*，苏子仁

(广州中医药大学中药学院，广东广州 510006)

小檗红碱作为小檗碱的主要代谢物之一，属于原小檗碱类化合物，是一类异喹啉生物碱，具有抗肿瘤、抗微生物、抗炎、降糖降脂等药理作用。论文就小檗红碱的性质、药物代谢和药理作用方面的研究进展进行综述，为小檗红碱的相关药理研究及应用提供借鉴。

小檗红碱；性质；药理作用

小檗碱是多种清热解毒类中药共有的有效成分，是医学领域研究较透彻，且应用于中西医临床最广泛的成分之一。小檗碱除了传统研究的抑菌、抗炎、抗病毒等药理作用外，对肿瘤、糖尿病、心血管疾病、消化道疾病也有很好的治疗作用，已成为业界研究热点[1]。但小檗碱口服后吸收差和代谢快的特性使它在血清中的浓度非常低，以致很难解释它在体内的药理作用[2]，因此小檗碱代谢物及其研究受到了广泛关注。小檗红碱作为小檗碱的体内代谢产物之一，其作用和安全性也已引起了广泛重视，研究表明小檗红碱有抗肿瘤、抗微生物等药理作用，本文在参考最新文献的基础上，对小檗红碱的性质及药理作用进行综述，旨在为相关中药药理作用研究提供参考。

1 小檗红碱的性质和药物代谢

小檗红碱(berberrurine,BRB)属于原小檗碱类化合物，是一类异喹啉生物碱[3]。小檗红碱最先从Berberise VulgarisL.中分离得到[4]，经化学方法由盐酸小檗碱脱甲基得到[5]。小檗红碱的分子式为C19H16NO4Cl，分子质量为321.33 u，是高共轭电中性醌式结构，暗红色针状结晶(甲醇)，mp280℃～282℃，碘化铋钾反应和亚甲二氧基反应阳性[6]。盐酸黄连碱和小檗红碱在CaCO2细胞模型的吸收研究结果表明，盐酸黄连碱和小檗红碱可以经小肠上皮细胞被动转运进入体内，属于良好的吸收药物; 其中小檗红碱的转运可能存在外流机制[7]。小檗红碱体内吸收快，广泛分布于各种组织中，小檗红碱吸收后在肝脏分布最多，其次是肾，脾和心脏[8]。

2 小檗红碱的药理作用研究

2.1 抗肿瘤作用

Hoshi A等[9]研究小檗碱和小檗红碱及其衍生物的抗肿瘤活性中发现小檗碱和四氢小檗碱衍生物没有抗肿瘤活性，而小檗红碱和它的酯类衍生物有很强的抗肿瘤活性。研究证明小檗红碱衍生物的9位去甲基结构是抗肿瘤活性的重要部位，其酯类衍生物和13位甲基衍生物有很强的抗肿瘤作用。Zhou Y等[10]在黄连次要成分对HepG2细胞的细胞毒性和降脂效果的研究中发现，小檗红碱在其所述的从黄连根茎中提取的巴马汀、小檗碱、黄连碱等13个化合物中细胞毒性最大。拓扑异构酶Ⅱ是很多临床用抗癌药的毒性靶点，小檗红碱有可能成为癌症临床治疗中新一代抗肿瘤药物，机制是小檗红碱存在拓扑异构酶Ⅱ毒性作用并且可以抑制其催化形成作用[11]。AMC5/B1对以TopoⅡ为靶点的抗肿瘤药有交叉耐药性，而对其他抗肿瘤药并无交叉耐药性，Kang M R等[12]用耐小檗红碱的结肠癌AMC5/B1细胞株研究小檗红碱与TopoⅡ在体内的相互关系，发现AMC5对小檗红碱的耐药性与TopoⅡ-α表达降低有关，推断小檗红碱的作用靶点可能是TopoⅡ-α。利用生物信息学方法，在研究黄连解毒汤治疗脓毒症的潜在生物活性物质和治疗靶点一文中，提到了小檗红碱能剂量依赖性地抑制人癌细胞株上的PGE2产物，效应与组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)存在与否相似[13]。

2.2 降血脂血糖作用

小檗红碱具有降低胆固醇的作用[14]。有研究表明，小檗碱、小檗红碱、唐松草分定、2,3-去亚甲基小檗碱和药根碱对上调肝细胞LDLR mRNA的表达、InsR mRNA的表达及激活AMPK酶都表现出有一定的活性，以小檗碱活性最强，小檗红碱次之。在小檗红碱的9位引入羟基，可以增加小檗红碱脂溶性，为改善小檗碱的药动学特性、提高小檗碱的口服生物利用度提供了思考。Li Y H等[15]利用小檗红碱酯类衍生物在体内能被一种酯酶水解成小檗红碱的特点，设计合成了一系列C(9)位酯类小檗碱衍生物，发现小檗红碱能很好地清除血液中总胆固醇和低密度脂蛋白。Zhou Y等[10]在研究小檗碱代谢物对人肝癌细胞降脂作用时，证明小檗红碱可以适应上调低密度脂蛋白受体的表达而产生降脂作用，该实验能更好地说明小檗碱的体内降脂机制。随着小檗碱降糖作用的发现和机制研究的深入，研究者利用化学合成的方法在小檗红碱12位插入氨甲基形成衍生物，该衍生物有很好的降糖作用，效果可能超过小檗碱和胰岛素等[16]。通过虚拟对接系统，利用LigandFit进行分子筛选，研究复方贞术调脂方中各化合物的交互作用及在肝脏的作用靶点，结果表明，小檗红碱等16个化合物有调控降脂靶点的作用，靶点包括HMGR,SQS,OSC,CETP,LXR,FXR和PPARα、PPARγ[17]。

2.3 抗微生物作用

小檗红碱存在于黄连、黄柏等中药中，可以看成是小檗碱分子结构脱9位甲氧基团转变为羟基后的衍生物，具有抗细菌、抗真菌、抗病毒等作用，其抗菌活性小于小檗碱。王道武等[18]通过体外抗菌试验研究了小檗碱和小檗红碱及其衍生物对金黄色葡萄球菌、隐球菌及白色念珠菌、鲁希特念珠菌、克柔念珠菌的抑制作用，发现小檗红碱具有抗菌作用，特别是13位衍生物表现出更高的抗菌活性，原因可能是由于修饰物有更高的亲脂性，可以增强细胞膜的渗透性。Kim S M等[19]研究了9位酰氧基和9位苯甲酰氧基取代9-去甲基小檗碱对其抗菌活性的影响，发现取代基亲脂性的大小对抗菌活性影响较大，取代基太短或太长都会减弱其活性。Bodiwala H S等[20]发现小檗红碱衍生物具有抗HIV病毒作用，只是活性比小檗碱(EC50=0.13 μmol/L)弱。Park K D等[21]在小檗碱和小檗红碱13位苄基取代衍生物抗真菌活性的研究中，发现小檗红碱一系列的13位苄基取代衍生物比小檗红碱本身抗真菌活性更强。Lam P等[22]认为特比萘芬在联合小檗碱和小檗红碱使用的时候，小檗碱及小檗红碱会增强白色念珠菌对特比萘芬的敏感性，在研究中发现特比萘芬和小檗碱、小檗红碱联合使用可以减少其使用剂量并且增强抗菌活性。

2.4 抗炎作用

IL-8是趋化性细胞因子，可以促进炎症细胞趋化和诱导细胞增殖。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)对单核细胞具有趋化活性，激活单核细胞和巨噬细胞，使其胞浆内Ca2+浓度升高，超氧阴离子的产生和释放，并释放溶菌酶，上调单核细胞和巨噬细胞黏附分子和细胞因子IL-1和IL-6的产生，活化的巨噬细胞可抑制肿瘤细胞的生长。Cui H S等[5]在IL-1β和TNF-α诱导的人类视黄醛色素上皮细胞系ARPE-19研究中，检测了小檗红碱对IL-8和MCP-1表达的作用，结果表明小檗红碱能剂量依赖性地抑制ARPE-19细胞内IL-8和MCP-1蛋白浓度，下调其mRNA的表达。用免疫荧光法检测，野生型细胞内发现核内NF-кB的荧光很弱；在IL-1β和TNF-α作用30 min后，核内的荧光强度加强，而小檗红碱作用后，荧光减弱；小檗红碱的抗炎作用很可能是通过抑制NF-кB的转运实现的。

2.5 对心血管系统的作用

张晓等[23]研究和探讨了小檗红碱的降压与抗心律失常药理作用与机理，认为小檗红碱的降压与抗心律失常作用是主要作为钙阻滞剂产生的，同时小檗红碱对Na+通道或K+通道也有影响。

2.6 抗氧化作用

超氧化物歧化酶(SOD)广泛存在于需氧生物的各种器官以及一些专性厌氧生物中。所有的SOD都是一种能够有效清除活性氧自由基的多聚金属蛋白，在广泛的对植物器官进行研究后被发现。Pongkittiphan V 等[24]在小檗碱及其酚类衍生物在人纤维肉瘤细胞上的抗氧化作用的研究中，发现小檗红碱有很好的直接抗氧化作用(IC50=87.4 μmol/L±6.65 μmol/L)，机制是上调SOD基因的表达。Lo S N等[25]在小檗碱调控的CYP抑制剂的氧化作用的研究中提到，小檗红碱有弱的CYP1抑制剂的作用。

3 结语

小檗红碱为黄连等中药的次要成分，在相关中药的研究中少有关注。近年来，随着小檗碱药理作用及机制研究的逐渐透彻，其主要代谢产物之一小檗红碱逐渐引起了广泛重视。已有的研究表明小檗红碱有抗肿瘤、抗微生物、降血脂、降血糖、抗炎和抗氧化等药理作用，随着其药理作用及机制研究的不断深入，其在临床治疗中的应用也将逐步展开。

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Progress on Pharmacological Effects of Berberrubine

LI Chu-jie,HOU Shao-zhen,SU Zi-ren

(SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou，Guangdong，510006,China)

Berberrubine,belonging to proberberine,which is an isoquinoline alkaloid,has of antitumor,antibacteria anti-inflammatory,hypoglycemic and lipidlowering functions.To give reference for study,the drug metabolism property and pharmacological effects of berberrubine were summaried in this paper.

berberrubine;property;pharmacological effect

2016-05-11

2014年广东省高等学校优秀青年教师培养计划项目；国家自然科学基金项目(81303281)；广东省教育部产学研结合项目(2012B091100184)

李楚洁(1993-)，女，广东梅州人，硕士研究生，主要从事中药学研究。*通讯作者

S859.7

A

1007-5038(2016)11-0102-03