雌激素受体及其临床应用

徐文斌 潘五九 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

·方药研究·

雌激素受体及其临床应用

徐文斌 潘五九 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

绝经后雌激素水平的下降加速了皮肤的老化，补充雌激素可改善皮肤老化。雌激素或激素替代治疗（HRT）通过雌激素受体（ER）作用于皮肤,非局部使用雌激素和局部使用雌激素的疗效相当，但局部使用雌激素的安全性更好。植物雌激素较雌激素生物活性低，安全性好。

皮肤老化 雌激素 雌激素受体 雌激素替代治疗 局部作用

衰老是机体随着时间推移出现的自然变化过程，皮肤的老化是人体衰老的最直接表现。因而防止皮肤老化成为当今女性最关注的问题之一，应用雌激素延缓皮肤衰老是一种较为理想的方法[1]。雌激素作用于皮肤的分子途径与作用于其他非生殖组织相同，即通过雌激素受体发挥生理作用。女性进入绝经期后，出现卵巢周期性排卵及激素周期终止。雌激素下降明显，由原来的0、350mg/d下降至0、045mg/d，绝经期妇女由于卵巢的内分泌功能减退，血中雌二醇(E2)水平下降90%，雌酮(E1)下降50%[2]。自上世纪40年代系统性雌激素疗法首次应用以来，人们发现雌激素对皮肤老化的治疗作用及预防效果明显而有效。现对雌激素受体机制及其临床应用作简要综述。

1 雌激素受体及其作用机制

雌激素通常是从卵巢中分泌、合成的，作为一种甾体类性激素，在靶器官或靶组织中发挥作用[3]，能够通过结合雌激素核受体（nuclear estrogen receptor，nER）和雌激素膜受体（menbranous estrogen receptor，mER）进行靶细胞调控，并能对各时期的细胞功能进行调控。

1.1 雌激素受体分型

1.1.1 nER nER是甾体激素受体，属转录因子核受体超家族，主要存在于细胞核内。nER有两种亚型：ERa与ERβ，是由其基因编码的一种核转录因子。ERa基因定位于人类6号染色体长臂，编码的蛋白由595个氨基酸组成，包括8个外显子和7个内含子，相对分子质量为66000。ERβ基因位于人类染色体14q22-24，包括7个内含子，8个外显子，2个启动子（OK和ON），所编码的ERβ由530个氨基酸组成[4]。ERa和ERβ都具有高亲和力，能结合雌激素实现对靶组织的调控。ERβ存在皮肤成纤维细胞、角质形成细胞及巨噬细胞中。而ERa主要在表皮基底和棘突层角质细胞核中表达，其在深层的成纤维细胞上也有表达。

1.1.2 mER mER是一种区别于经典雌激素核受体ERα、ERβ而分布于细胞膜或者内质网的新型雌激素膜受体，主要包括G蛋白偶联的雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）、Gaq-ER、ER-X以及核受体的膜性成分，在靶向组织中介导的是非基因组效应[5]。其广泛地分布于乳腺、卵巢、阴道、神经、心脏、肝脏和淋巴组织细胞中。

1.2 雌激素受体作用机制

1.2.1 nER作用机制 雌激素结合皮肤中nER发挥其生物学功能。雌激素结合核受体，调节靶基因表达的经典途径。由于这种作用方式一般需要数小时或更长时间才能发挥作用，通常被称为慢速的“基因组效应”。雌激素与nER在细胞核结合形成同源或异源二聚体，激活的nER再结合位于目标基因启动子的雌激素反应元件ERE促使形成转录起始复合物并诱导转录和翻译[6]。

1.2.2 mER作用机制 雌激素通过结合胞膜G蛋白耦联受体激活胞质中多种信号转导蛋白，影响蛋白质(去)磷酸化，形成胞内瀑式级联反应的非经典途径。雌激素在结合GPR30后，会对cAMP（环腺苷酸）的生成加以调节，增强PKA（蛋白激酶A）活性[7]。当雌激素与mER结合后，通过调节离子通道的开放状态或相关酶的活性，如Ca2+的动员、PI3K及MAPKA的激活，由于这一方式不依赖于基因调控，作用迅速，一般在数秒到数分钟之内完成，通常被称作快速的“非基因组效应”[8][9]。

2 雌激素在临床上的应用

2.1 非局部雌激素治疗

雌激素替代治疗（Hormone replacementtherapy HRT）在临床上已开展多年，主要是针对严重的绝经期综合症，皮肤老化并不是其应用指标，但对皮肤老化有比较肯定的治疗作用，能改善皮肤干燥，减少皮肤皱纹，增加皮肤厚度、弹力和水分。可是长期的HRT治疗会带来严重的系统性副作用，会增加心脑血管疾病、乳腺癌、子宫癌等其它疾病的风险。白丽[10]等应用小剂量雌激素治疗围绝经期综合征患者，结果显示实验组与对照组比E2显著升高，FSH显著降低。梁彩平[11]对72例围绝经期综合征患者服用低剂量雌激素，结果显示观察组的Kupperman评分指数较对照组有显著性差异，E2水平升高，LH、FSH水平降低，两组患者不良反应发生率比较无显著性差异。可见小剂量雌激素替代治疗能够显著改善激素水平和临床效果。

2.2 局部雌激素治疗

夏贤[12]等选用24名手术绝经妇女评估围绝经症状和生存质量，测定血脂和凝血功能。结果显示口服组和皮贴组用药后血清E2水平明显升高，FSH水平明显降低，围绝经症状和生存质量均得到明显改善。口服组用药后血脂水平升高，凝血活酶时间(APTT)降低。皮贴用药后血脂和凝血指标无变化。张丽等[13]将大豆异黄酮制成酊剂，用于局部涂抹Ⅱ度烫伤的小鼠模型，表明以75%乙醇为溶剂，3.61g/L的大豆异黄酮酊对小鼠创面的愈合具有明显的促进用。以上研究表明局部使用雌激素也能达到治疗的效果，且仅是局部作用，不经过周身血液循环，不经过肝脏，避免了首过效应，药物的使用率高。这是局部使用雌激素较非局部使用雌激素的一个优点。

3 雌激素的副作用

3.1 雌激素疗法的副作用

现有研究表明HRT可解决绝经期妇女的诸多烦恼，但长期使用雌激素会引起乳腺癌、卵巢癌、血脂异常、肝功能损害等副作用。滑天[14]等对围绝经期综合症诊患者治疗6个月后，有个别患者在用药后初选阴道出血、恶心、乳房轻微肿胀及小腹胀痛等症状。殷冬梅[15]等选择绝经期女性35例使用雌激素贴剂，用药后有患者出现皮肤瘙痒、异常阴道流血、腹胀的症状，停药后缓解。有研究显示，雌激素疗法是中重度外阴和阴道萎缩症状最有效的疗法，一些低剂量的全身方案可能不足以缓解阴道症状，建议可使用更低剂量的阴道雌激素疗法和频度较少的用药[16]。

黄褐斑是一种仅发生于日晒部位的获得性色素沉着症，主要变现为面部、皮根部色素沉着，且多发于女性。唐建兵[17]在研究雌激素在色素性疾病发病的作用中，发现10-6M雌激素可刺激黑色素细胞增殖、色素合成和酪氨酸酶活性。表明雌激素可能在黄褐斑的发病中起重要促进作用。白朝[18]探讨nER与黄褐斑发病严重程度评分的关系中，证实nER与黄褐斑的发病明确相关，其中ERβ与黄褐斑色素严重程度相关紧密。

因HRT有副作用，所以现临床都采用低剂量治疗妇女围绝经期综合症，减少其副作用的发生率。雌激素的非局部应用安全性较差，治疗过程中均存在不同程度的分险，局部使用雌激素不进入血液循环，只是局部作用病变部位，且用药量小。

3.2 植物雌激素的副作用

植物雌激素易于分解，不易在体内堆积，并且没有外源性雌激素的不良作用。在大多数动物中表现出极低水平的副作用，主要表现为雌激素样作用，引起性早熟、假孕、体重及器官重量下降等，无致癌性、无致突变作用。Kimberly等[19]研究表明染料木黄酮抑制胎鼠Leydig细胞中睾酮的分泌，影响雄性鼠生殖系统的发育与功能。余颖华[20]对102例绝经前患者和76例绝经后患者分别随机分为2组，分别服用（倍美力0.625mg/d＋安宫黄体酮4mg/d）和更年素40mg/d。两组服药患者发生副作用的比例分别为60.8%和11.8%。据报道植物雌激素的生物活性约为雌激素的1/500～1/1000，副作用较小[21]。现有研究表明植物雌激素对围绝经期综合症具有广泛确切的疗效，因其毒副作用小，临床上报道较少，在一定程度说明了植物雌激素的临床应用安全性高。

4 结语

绝经后妇女卵巢功能下降甚至衰竭后体内激素水平下降，补充雌激素对于皮肤组织衰老有直接作用。雌激素核受体（nER）和膜受体（mER）都具有高亲和力，能结合雌激素实现对靶细胞的调控。但是关于雌激素通过nER以及mER对皮肤的作用机制和其他细胞通路的相互作用仍待进一步研究。HRT的非局部作用对老化皮肤的治疗作用不可否认，但是不良反应也不容忽视，不建议单独用来治疗皮肤老化。局部应用雌激素治疗皮肤老化靶器官仅为皮肤，而对其他器官无不良影响，局部作用的副作用较非局部作用的副作用较小。因植物雌激素的纯天然性，植物雌激素的安全性较雌激素高，植物雌激素非局部作用的副作用较局部作用的副作用明显。所以在能保证疗效的前提下，应尽可能使用天然的植物雌激素，尽可能采用局部治疗的方法。因植物雌激素来源的多样性，所以其应用的安全范围和药理、毒理需有进一步的研究。综上所述，雌激素在治疗更年期女性皮肤老化有较大的临床应用价值，但还需进一步的研究。

[1] 孟飞，郗林鹤，张洁，等.雌激素对皮肤老化的影响及其机制的研究进展[J].组织工程与重建外科杂志，2015，11(6).

[2] 李诵，于传鑫.实用妇科内分泌学[M].上海:上海医科大学出版社，1997:175—176.

[3] 陈静静，王晶晶.植物精油在女性皮肤抗衰老护理中的研究现状[J].全科护理，2013，35(7)：3350-3351.

[4] 朱琳，杨顺娥.乳腺癌雌激素受体相关基因研究进展[J].现代肿瘤医学，2015，23(8).

[5] 闫懿，敖锋，宋健，等.雌激素及雌激素受体信号转导途径的研究进展[J].山西医药杂志，2016,45(9).

[6] Liu Z，Gou Y，Zhang H et al.Estradiol improves cardiovascular function through up-regulation of SOD2 on vascular Wall [J].Redox Biol，2014，3:88-99.

[7] 张东妍，康尔恂，等.雌激素与女性皮肤老化[J].中国老年学杂志，2012，30（4）:570-572.

[8] Wu Q，Chambliss K，Umetani M et al.Non-nucler estrogen receptor signaling in the endothelium [J].J Biol Chem，2011，286(17):14737-14743.

[9] Prossnitz ER，Barten M.Estrogen biology：new insights into GPER function and clinical opptunities [J].Mol Cell Endocrinol，2014,389(1-2):71-83.

[10] 白丽，孙红霞.小剂量雌激素替代疗法在围绝经期综合征中的临床应用[J].中国现代药物应用，2015，9(3).

[11] 梁彩平.低剂量雌激素替代疗法治疗围绝经期综合征的疗效及其对患者体内激素水平的影响[J].临床合理用药，2016，9(9C).

[12] 夏贤，张绍芬，龚莉莉，等.口服和经皮雌激素替代疗法对手术绝经妇女围绝经症状、血脂和凝血功能的影响[J].生殖与避孕，2012，32(11).

[13] 张丽，陈娟，苏卫升，等.大豆异黄酮酊干预Ⅱ度烫伤模型小鼠创面的愈合[J].中国组织工程研究，2013,17(2):264-269.

[14] 滑天，马丽霞，王玮.低剂量雌激素替代疗法治疗围绝经期综合征的有效性及安全性[J].中国老年学杂志，2014，34:5732-5734.

[15] 殷冬梅，阮祥燕，闫丹，等.雌激素经皮贴剂用于绝经期激素补充治疗的临床研究[J].中国药学杂志，2012，47(11).

[16] 陈醒，马晓艳.2012北美绝经协会激素治疗立场声明[J].国际妇产科学杂志，2013，40(3).

[17] 唐建兵.雌激素在黄褐斑发病中的作用及黄褐斑的治疗研究[D].广州广东:南方医科大学，2011年.

[18] 白朝.雌激素受体基因多态性与黄褐斑发病的关系[J].天津医药，2016，44(7).

[19] Kimberly V，Susan C，Erik J B et al.Epigenetics: prenatal exposure to genistein leaves a permanent signature on the hematopoietic lineage[J].FASEB J，2011，25(2):797.

[20] 余颖华.激素替代治疗对围绝经期综合征患者的疗效比较[J].医学美学美容，2014，7.

[21] 袁婷婷，张乃丹，何勇静,等.天然药物中植物雌激素样化学成分的研究进展[J].中国中药杂志，2014，39(23).

（2016-11-16 收稿）