自然杀伤T细胞在银屑病发病中的研究进展

费珵雯 龚瑜 史玉玲

·综述·

自然杀伤T细胞在银屑病发病中的研究进展

费珵雯 龚瑜 史玉玲

自然杀伤T细胞是一种兼具自然杀伤细胞和T细胞特性的独特淋巴细胞群，可同时表达T细胞和自然杀伤细胞表面标记。自然杀伤T细胞可识别由CD1d分子提呈的抗原，快速分泌大量细胞因子，并可调控T细胞的分化，在自身免疫性疾病中发挥重要的调节作用。基于目前对于银屑病病理过程的研究，发现寻常性银屑病皮损处淋巴细胞、单核细胞浸润明显，尤其是T淋巴细胞和树突细胞在表皮或真皮浸润为银屑病的重要病理特征，表明免疫系统参与该病的发生和发展。目前认为，银屑病是遗传和环境等多种因素相互作用的多基因遗传性炎症性皮肤病，发病机制与免疫介导有关。

银屑病；自然杀伤T细胞；细胞因子类；病理学；免疫

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81301356）;Shanghai Municipal Natural Science Foundation （13ZR1432200）;Medical Guide Project of Shanghai Municipal Science and Technology Commission（134119b0700）

不同于传统T细胞，自然杀伤T细胞（NKT细胞）是一个复杂的T淋巴细胞亚群，同时表达T细胞受体（TCR）和 NK 细胞标志物如：CD16、CD56、CD57、CD94 和 CD161［1］。在对 NKT 细胞认识的过程中，NKT细胞的定义被不断修正和完善。目前NKT细胞定义被分为广义和狭义两种。广义NKT细胞是指具有固有免疫应答功能的特异性T细胞；狭义NKT细胞是指Ⅰ型NKT细胞中的恒定型自然杀伤T细胞（iNKT）细胞。它们通过分泌细胞因子影响1型辅助性T细胞（Th1）/Th2以及17型辅助性T细胞（Th17）/Treg（调节性T细胞）网络的平衡，在自身免疫性疾病如银屑病、白癜风、SLE等疾病中发挥重要作用。

1 概述

1.1 分类：Montalvillo E根据众多研究将NKT细胞分为以下亚型：Ⅰ型（经典NKT细胞群）、Ⅱ型（非经典NKT细胞群）和NKT细胞样细胞（不依赖CD1d的NK1.1+的细胞群）［2］。

Ⅰ型NKT细胞：根据NK1.1分子的表达水平，小鼠Ⅰ型NKT细胞可以分为两个亚群，即Vα14⁃Jα 18+NK1.1+CD1d依赖性NKT细胞（又称为iNKT细胞或经典NKT细胞）以及Vα14⁃Jα18+NK1.1⁃CD1d依赖性NKT细胞［3］。小鼠iNKT又可分为CD4+CD8⁃iNKT细胞和CD4⁃CD8⁃iNKT细胞。 Cameron等［4］研究显示，小鼠的iNKT细胞在通过胸腺内选择后一般较少表达CD8分子。人iNKT细胞表达TCR Vα24 Jα18，其中约50%表达CD8α，另外有一小部分表达CD8β。

Ⅱ型NKT细胞：为Vα14⁃Jα18⁃CD1d依赖性NKT细胞。Ⅱ型NKT细胞虽然为CD1d依赖性，但在小鼠体内却不能识别α半乳糖神经鞘胺醇。许多研究用硫酸脑苷酯负载的CD1d四聚体检测小鼠Ⅱ型NKT细胞［5］。Ziegler等［6］的研究显示，γδTCR+T淋巴细胞也属于Ⅱ型NKT细胞，人类Ⅱ型NKT细胞的表型为Vα1⁃Vβ⁃CD8α+CD8β+。

Ⅲ型NKT细胞：为不依赖CD1dNK1.1+的一群T淋巴细胞。这一细胞群具有异质性，大部分为CD8阳性。然而除了表达NK1.1之外，Ⅲ型NKT细胞更倾向于归入T淋巴细胞，又被称为NKT样T细胞。

1.2 分布与功能

1.2.1 NKT细胞的分布：Han 等［7］认为，NKT细胞是由一群特定的细胞发育而来。有研究认为其发育由传统主流T细胞调节。T细胞存在的部位中均有NKT细胞分布，包括肝脏、脾、子宫、肠、肺、淋巴结、骨髓及外周血中。人类肝脏中NKT细胞占50%［8］，人类外周血中NKT细胞数量仅有0.2%。Lin等［9］研究发现，在人和小鼠的脐带血中也存在NKT细胞。

1.2.2 NKT细胞的功能：NKT细胞是一种独特的免疫相关细胞，其功能多样，在固有免疫和适应性免疫应答中起桥梁作用。

肿瘤免疫：NKT细胞通过自身的TCR识别肿瘤细胞上的CD1d分子提呈的糖脂类抗原，并依赖CD95/CD178产生杀伤作用［10］。另外NKT细胞通过分泌IL⁃2激活抗肿瘤免疫细胞，进一步发挥抗肿瘤效应［11］。同时NKT细胞通过表达CD40与树突细胞上的CD40L相互作用，并促进iNKT细胞分泌IL⁃12等细胞因子，发挥其免疫调节的功能［12］。

移植免疫：NKT细胞分泌的IL⁃4、IL⁃10和IL⁃13等免疫抑制性细胞因子在自体和异体移植中发挥免疫耐受作用。

自身免疫：NKT细胞通过分泌IFN⁃γ诱导下游的效应细胞和效应分子，同时和其他细胞因子共同作用诱导树突细胞的活化和成熟［13］。多项研究表明，iNKT在SLE等自身免疫性疾病中出现数量或功能上失衡［14］。

2 NKT细胞在银屑病发病中的作用

银屑病是一种多基因遗传背景下的慢性复发性炎症性皮肤病，其发病机制有：遗传因素、免疫因素（细胞因子和趋化因子之间的相互作用）、环境因素、内分泌等多种因素的共同作用。

银屑病皮损处病理显示：角质形成细胞（KC）有过度增殖伴角化不全，提示银屑病患者中NKT细胞与KC的互相作用可能在银屑病发病机制中起重要作用。研究表明，存在于银屑病患者中的NKT细胞主要表达CD94、CD158a、CD158b、NKB1和CD161，而KC表达CD1。有研究发现，虽然正常皮肤KC也表达CD1d，但银屑病患者皮损中KC表达过量，表达CD1d的KC和人类NKT细胞互相作用会引起NKT细胞分泌大量IFN⁃γ，但不产生IL⁃4，KC上的CD1d表达增加。通过这一现象可以推测，IFN⁃γ会加强银屑病皮损KC上CD1d的表达，而表达在KC上的CD1d能激发机体CD161+NKT细胞产生大量IFN⁃γ。同时有学者发现，细胞间黏附分子对IFN⁃γ的产生有作用。有学者多次观察到，银屑病皮损处CD161+NKT细胞与表达CD1d的KC有直接的互相作用。根据以往研究，葡萄糖苷酰鞘胺醇能引起鼠表皮高度增殖，因此推测，在银屑病皮损鳞屑与KC分化中产生的一些糖脂，包括葡萄糖苷酰鞘胺醇和表达在KC上的CD1d结合，然后再提呈给NKT细胞发生互相作用，使NKT细胞和KC发生改变，在这过程中，NKT细胞的TCR和NK细胞受体的协同作用非常关键［15］。有学者发现，银屑病患者中Vα24Vβ 11NKT细胞数相对较少，他们认为，在银屑病中起作用的NKT细胞为非传统恒定TCR链的NKT细胞，即一些不同TCR链的其他亚群［16］。

多个研究小组均发现，CD161+、CD94+T细胞主要存在于CD1d+的角质形成细胞层，而不是远处的非皮损组织［17］。同时在银屑病皮损处发现CD161+NKT细胞增多，皮损处CD1d特异性TCR Va24+Vb11+NKT细胞在皮损处也增多，这些均表明T细胞免疫应答的失调营造了形成银屑病皮损的微环境［18］。

有研究显示，NKT细胞数量在银屑病外周血中较正常对照组有所降低，这些研究主要用CD161、CD3等来标记NKT细胞［19］。 缪旭等［20］的一项研究发现，银屑病患者治疗后，外周血中NKT细胞较治疗前增加，但仍然较健康对照组减少，且差异有统计学意义。但Langewouters等［21］用CD94+CD161+标记外周血NKT细胞却得出相反的结果。因为NKT细胞是CD1d特异性T淋巴细胞，CD161、CD94这些表面标记均不是特异性结合NKT细胞，某些NK细胞及CD8+的细胞也表达这些表面标记分子。据报道，α半乳糖神经鞘胺醇为目前发现的NKT细胞结合效能最强的糖脂抗原，其可载入CD1d分子抗原结合槽内，应用该糖脂和分子建立的CD1d四聚体技术是当前检测NKT细胞的权威方法［22⁃23］。对于α半乳糖神经鞘胺醇结合CD1d四聚体特异性标记的iNKT细胞的相关研究在银屑病外周血中的研究尚无报道。此外，由于α半乳糖神经鞘胺醇是NKT细胞的特异性配体，并且已广泛用于观察NKT活化后的功能研究。

3 结语

NKT细胞确实参与了银屑病的发病及病理改变，在银屑病的发生发展中起着举足轻重的作用。该病的严重程度也和Th1/Th2以及Th17/Treg失衡有关。因此，可以通过干预NKT细胞达到调节T淋巴细胞免疫水平的目的，恢复Th1/Th2以及Th17/Treg比例，最大限度的恢复T细胞免疫平衡，以最终实现控制银屑病的目的。因此，深入了解NKT细胞及其分泌的细胞因子在银屑病发病机制中的作用，有利于提供新的治疗靶点。

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Natural killer Tcells in the pathogenesis of psoriasis

Fei Chengwen,Gong Yu,Shi Yuling.Department of Dermatology,Tenth People’s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

Shi Yuling,Email:cjcad@qq.com

Natural killer T（NKT）cells are a unique lymphocyte subpopulation that share properties and express surface markers of both NK cells and T cells.NKT cells can recognize antigens presented by CD1d molecules,secrete numerous cytokines rapidly,regulate T cell differentiation,and play an important regulatory role in autoimmune diseases.Recent pathological studies have shown obvious infiltration of lymphocytes and monocytes in skin lesions of psoriasis vulgaris.Moreover,the infiltration of T lymphocytes and dendric cells in the epidermis or dermis is an important pathological feature of psoriasis,suggesting that the immune system participates in the occurrence and development of psoriasis.At present,it is considered that psoriasis is a polygenic inflammatory dermatosis caused by the interaction of multiple factors such as genetic and environmental factors,with the pathogenesis being related to immune mediation.

Psoriasis;Natural killer T⁃cells;Cytokines;Pathology;Immunity

国家自然科学基金（81301356）；上海市自然科学基金（13ZR1432200）；上海市科委引导项目（134119b0700）

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.005

200072上海，同济大学附属第十人民医院皮肤科

史玉玲，Email:cjcad@qq.com

本文主要缩写：NKT细胞：自然杀伤T细胞，TCR：T细胞受体，iNKT：恒定型自然杀伤T细胞，α⁃GalCer：α⁃半乳糖神经鞘胺醇，KC：角质形成细胞

2016⁃01⁃08）