低碳水化合物饮食与非酒精性脂肪性肝病

张启晨　黄一沁　陈　洁



低碳水化合物饮食与非酒精性脂肪性肝病

张启晨黄一沁陈洁

200040上海，复旦大学附属华东医院消化内科

摘要：低碳水化合物饮食是指限制每日碳水化合物摄入，而适当增加脂肪及蛋白质摄入的饮食模式，目前越来越多的研究指出低碳水化合物饮食对于延缓及治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有一定的作用。此文综述了低碳水化合物饮食在治疗NAFLD中的可能机制及实际应用，以期为NAFLD患者提供有效的饮食疗法，为预防及治疗NAFLD提供新的方向。

关键词：低碳水化合物饮食；非酒精性脂肪性肝病；治疗；机制

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，其疾病谱随病程进展表现不一，包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化。亚洲国家近20年NAFLD发病率升高迅速且呈低龄化趋势，中国的广州、上海和香港等地成人的NAFLD患病率在15%左右[1]。NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现形式，其与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压病密切相关[2]。早期的诊断和生活方式干预可有效延缓NAFLD的进展，由于目前尚缺少有效的药物及手术疗法，对NAFLD的预防和治疗主要包括运动、饮食控制及减重。近年来许多国内外研究在饮食治疗上逐渐聚焦于低碳水化合物饮食对NAFLD的潜在的延缓进展及治疗作用。

1碳水化合物与NAFLD

碳水化合物一般分为简单碳水化合物与复合碳水化合物，简单碳水化合物多指单糖及双糖，如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖和麦芽糖等，广泛存在于调味糖、水果及其他天然调味剂等；而复合碳水化合物则是多糖，常见于谷物、豆类和蔬菜中，可分为能被消化吸收的多糖(如淀粉或其降解产物糊精)、不能被消化吸收的膳食纤维(如纤维素、果胶等)。这两大类碳水化合物在NAFLD中的作用机制不尽相同。

1.1简单碳水化合物与NAFLD

简单碳水化合物中近年来研究得比较多的是果糖，果糖作为葡萄糖的同分异构体，是己酮糖，由于其甜度在糖类中较高，故广泛作为甜味剂用于果汁、饮料及酒类的制作中。与葡萄糖不同的是，果糖不受胰岛素调控，且不直接进行糖酵解，其磷酸化所需的果糖激酶不受三磷酸腺苷(ATP)调控，主要在肠道内通过葡萄糖转运蛋白-5(GLUT-5)吸收，产生3-磷酸葡萄糖进行糖酵解，产生乙酰辅酶A(CoA)，最终参与脂质合成。二酰甘油介导的肝内蛋白激酶Cε(PKCε)激活会干扰胰岛素信号传递，导致胰岛素抵抗[3]。肝细胞内线粒体水平氧化应激中过度产生的活性氧(ROS)、自由基和脂质过氧化是对NAFLD的第二次打击，可损伤肝细胞，促进肝星状细胞生成胶原蛋白增多，导致肝纤维化[4]。血红素氧合酶-1(HO-1)作为细胞抗氧化保护作用的关键酶，分解为一氧化碳(CO)和胆绿素(BV)，可减少ROS产生，减轻氧化应激，保护肝细胞；激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，减少脂肪酸合成酶(FAS)从而提高胰岛素敏感性，降低NAFLD患者体内脂肪酸水平及肝细胞内脂肪沉积，该作用可能通过激活组蛋白去乙酰化酶1(SIRT1)基因表达而发挥[5]。但高果糖摄入会降低HO-1和SIRT1水平从而提高氧化应激水平，增加超氧化物产生，促进NAFLD进展。此外，有学者发现果糖的摄入量与餐后血浆中三酰甘油(TG)水平呈正相关，且较摄入葡萄糖更高[6]，这与血糖及胰岛素释放增加有关，并可造成腹部脂肪堆积[7]。有动物实验已证明胰岛素增敏剂(如吡格列酮)可通过增加极低密度脂蛋白(VLDL)来清除血清中TG，以缓解高三酰甘油血症(HTG)[7-8]。但也有研究发现果糖摄入可缓解肝脂肪变性程度，提高纤维化程度[9]。

1.2复合碳水化合物与NAFLD

虽然简单碳水化合物如单糖、二糖等过多摄入会促进NAFLD进展，但复合碳水化合物(如膳食纤维)的适量摄入却是有利无弊。有学者发现NAFLD患者与健康人群的复合碳水化合物摄入量无明显差异[10]。低聚果糖是一种水溶性膳食纤维，不易在肠道内吸收，升糖指数低，其通过产生短链脂肪酸(SCFA)促进双歧杆菌、乳酸杆菌生长，产生益生元，起到保护肠道、增强肠道屏障功能的作用[11]。

2低碳水化合物饮食对NAFLD的作用机制

2.1减轻体质量和控制肥胖

NAFLD是一种与肥胖密切相关的代谢综合征[12-13]，主要的特点为肝内脂肪积聚，其发生发展多源于超重或向心性肥胖[14]，内脏脂肪可导致多种脂肪因子及激素的产生，并会促使脂肪分解，从而产生游离脂肪酸并沉积在肝脏，加重脂肪肝，因此NAFLD患者可在减轻体质量、控制肥胖中获益。近年来研究发现，低碳水化合物饮食在控制热量摄入的条件下，其减轻体质量的作用较单纯低脂饮食效果更佳；减轻5%～10%的体质量对NAFLD患者较为有益，且与患者是否肥胖无明显联系[15-16]。在减肥的速度和程度方面，有研究发现NAFLD患者通过控制热量摄入以减轻体质量的速度过快时，反而会加剧肝细胞内脂肪积聚，并导致门静脉炎性反应和纤维化进一步发展[17]。一项研究比较了等热量的低脂饮食(高血糖负荷)、低血糖生成指数饮食(中等血糖负荷)和低碳水化合物饮食(低血糖负荷)对维持减轻体质量效果的影响，超重或肥胖的年轻人分别采用3种不同成分的等热量饮食来减轻体质量，在初始阶段体质量下降10%～15%，并伴有静息能量消耗和运动热效应的降低，其中低碳水化合物组的静息代谢率下降最少且维持能量消耗最有效[18]。虽然以往有研究证实，低碳水化合物饮食的减轻体质量效果在起初的3～6个月优于低脂饮食，而12个月后与低脂饮食的差异无统计学意义[19]，但近年有临床研究表明低碳水化合物饮食在维持12个月减轻体质量上仍有优势[20]。低碳水化合物饮食发挥减肥作用时，其代谢状态与饥饿状态相似，由于糖类摄入减少，肝糖原分解加剧，糖异生功能增强，促进大量脂肪酸氧化，成为主要供能物质，同时还可改变慢性炎性反应状态、血脂水平，降低NAFLD患者罹患心血管疾病的风险[21]。

2.2减轻胰岛素抵抗和改善肝功能

胰岛素抵抗在肝细胞脂肪变性及炎性反应过程中起重要的作用，骨骼肌、脂肪组织及肝细胞中胰岛素作用减弱及全身性胰岛素抵抗状态造成糖及脂质代谢异常[22]，脂肪细胞大量分泌游离脂肪酸，导致其水平在外周循环中升高，脂肪酸β氧化作用下降，载脂蛋白B(ApoB)的合成及分泌减少导致VLDL转运总胆固醇(TC)出肝脏减少，进而加剧肝细胞脂肪变性，形成恶性循环。在此过程中，一些细胞因子会被促进释放，如肿瘤坏死因子(TNF-α)通过减少GLUT-4表达和胰岛素受体-1(IRS-1)的磷酸化来降低肝细胞对胰岛素的敏感性，从而可导致高胰岛素血症，胰岛素可通过胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)的过度表达刺激FAS生成，加速从头合成脂肪[23]。此外，碳水化合物摄入引起血糖升高，活化碳水化合物反应元件结合蛋白(chREBP)，进而激活肝内丙酮酸激酶(L-PK)和调控脂肪生成基因，产生丙酮酸，进入三羧酸循环生成柠檬酸，进而生成大量乙酰CoA用于脂肪酸的合成，SREBP-1c和chREBP可协同促进过度摄入的碳水化合物向脂肪酸转化[24]。目前chREBP失活能否减轻肝脂肪变性的程度仍在研究中。肝细胞脂肪变性程度与血液中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、TG及血糖的含量呈正相关[25]。有研究发现，低碳水化合物饮食在减轻体质量的同时可降低NAFLD患者的ALT、血糖、TC、低密度脂蛋白(LDL)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，改善胰岛素抵抗水平，其可能通过限制糖类摄入来减少外周血循环中游离脂肪酸的含量，从而减少肝细胞的脂肪积聚，减轻胰岛素抵抗及肝细胞损伤[26-27]。

2.3改善肠道菌群状态

肠道菌群在NAFLD的发生发展中也起着关键的作用，肠道细菌在发酵不可吸收的多糖及脂肪的同时，也将其作为能量来源，可产生大量短链脂肪酸，可能加重肝脂肪变性[28]。有研究发现，与低脂、富含植物多糖饮食相比，高脂高糖饮食会引起肠道内厚壁菌增多，拟杆菌、双歧杆菌等共生菌相对减少，改变了正常人肠道菌群中拟杆菌多于厚壁菌的结构；同时条件致病菌(如大肠杆菌)增殖，肠道细菌结构紊乱通过趋化因子配体-5(CCL-5)导致肠上皮细胞间紧密连接减弱，引起细菌移位，导致菌血症；其产物脂多糖(LPS)通过Toll样受体4(TLR4)介导NASH进一步发展，抗生素可对抗这一过程，补充益生菌或益生元可预防或阻止NAFLD发展[29-30]。肠杆菌等条件致病菌在糖类提供足够能量时，可通过混合酸发酵通路产生大量乙醇，进而产生大量ROS导致肝炎[31]。有文献报道利用高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝模型的粪便移植到无菌小鼠后，随访发现无菌小鼠的肝细胞脂肪变性程度与接受正常小鼠粪便移植的无菌小鼠相比明显加重，并且前者粪便中罗斯氏菌等肠杆菌、厚壁菌群明显增多[28]。但有关低碳水化合物饮食通过改善肠道菌群结构的具体机制目前报道较少，通过上述高脂饮食对肠道菌群的影响，结合高糖饮食会导致血糖及胰岛素水平升高，从而推测高碳水化合物摄入可激活FAS的转录因子chREBP及SREBP，促进脂肪合成，导致脂肪肝发生。

3低碳水化合物饮食在NAFLD治疗中的应用

3.1阿特金斯饮食法

低碳水化合物饮食的典型代表是阿特金斯饮食法(Atkins Diet)，其核心是在入门阶段以每日摄入20 g碳水化合物开始，以后根据体质量下降水平逐步摸索适合个体的碳水化合物摄入量，将之变成一种生活方式长期坚持。一般来说，采用这种生活方式的人群的每日碳水化合物摄入量为20～90 g。一般饮食中的脂肪/(碳水化合物+蛋白质)约为0.3∶1，而改良的阿特金斯饮食法则为1∶1或2∶1，更加强调入门阶段进食更少的碳水化合物，成人可从15 g/d开始，1个月后逐渐增加至20～30 g/d，同时减少脂肪的摄入。一项为期12个月的随机试验比较了4种减肥饮食(代表了各种碳水化合物摄入量)对311名绝经后肥胖妇女的减轻体质量效果，结果发现阿特金斯饮食法效果最好，代谢改善情况如高密度脂蛋白(HDL)、TC水平的降低也优于其他组[32]。虽然目前尚无阿特金斯饮食法与NAFLD进展及预后的关系方面的报道，但鉴于其在减肥及改善肝脏代谢功能方面的作用，推断阿特金斯饮食法可作为低碳水化合物饮食的代表用于NAFLD的预防及治疗。

低碳水化合物饮食会产生一系列不良反应[33]，早期1～2周内可表现为头痛、头晕、虚弱、便秘、乏力等症状，一般会在第3～4周自行消失，补充盐、维生素及矿物质有助于减轻症状，同时由于糖分摄入不足从而产生一定的生理性酮症状态，表现为恶心、疲倦及呼吸异味，但一旦碳水化合物摄入量超过50 g/d，酮症就会消失。此外，长期低碳水化合物饮食由于不限制蛋白和脂肪的摄入，应注意高蛋白及血脂升高的不良反应，如高蛋白的摄入会损伤肾功能，甚至引起胃肠道不良反应，然而目前一些研究表明没有足够的证据显示高蛋白摄入会损伤健康个体的肾功能[34-35]，但一般对有肾功能衰竭的患者，不主张采用阿特金斯饮食法。

3.2生酮饮食

生酮饮食是一种高脂、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食疗法，其脂肪/(碳水化合物+蛋白质)为4∶1。实现以脂肪取代葡萄糖供能，生酮作用在低糖导致低胰岛素状态时被刺激，肝脏大量表达酮体生成酶类[线粒体羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)合成酶]。由于肝细胞缺乏酮体氧化酶，酮体被分泌至心脏、肌肉、骨骼及脑组织，被线粒体基质酶琥珀酰CoA转化成乙酰CoA以供三羧酸循环(TCA)。因此，酮体生成可维持TCA稳态，抑制不完全氧化脂肪酸中间产物的积聚，保持肝内氧化还原平衡，保证肝外器官在葡萄糖不足的情况下(包括空腹、控制较差的糖尿病状态)及低碳水化合物、高脂饮食时有基础能量来源。但目前有文献报道长期生酮饮食会促进NAFLD发展并使小鼠发生葡萄糖不耐受[12]，生酮饮食与系统性胰岛素抵抗在人类及小鼠模型中同样存在[36]。动物实验发现，与接受高脂、高简单碳水化合物饮食的小鼠相比，生酮饮食虽可使小鼠控制体质量、维持血糖水平，但也会加剧肝细胞内的脂质聚集，最终可进一步发展为糖耐量异常、胰岛素抵抗状态、肝内质网应激，进而加重肝脂肪变性[36-37]。因此，生酮饮食在用于治疗NAFLD时应结合患者具体情况(如体质量及是否合并糖尿病等)，并且应用的时间不能太长，同时注意监测患者的糖代谢、肝功能等，在体质量或肝脂肪变程度有所减轻时及时停用。

4小结

综上所述，临床及动物研究显示低碳水化合物饮食在NAFLD预防及控制中有一定的作用，其具体机制尚待进一步研究完全阐明。应把握三大营养素的具体比例，在控制碳水化合物摄入量时不能过低，同时适量补充复合碳水化合物(如膳食纤维、纤维素等)，蛋白质及脂肪的比例不应过高，尽量维持在正常活动所需范围，这样才可能对NAFLD的控制甚至逆转有一定的作用。

参考文献

1 范建高. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2010, 19: 483-487.

2 Papandreou D, Andreou E. Role of diet on non-alcoholic fatty liver disease: an updated narrative review[J]. World J Hepatol, 2015, 7: 575-582.

3 Samuel VT. Fructose induced lipogenesis: from sugar to fat to insulin resistance[J]. Trends Endocrinol Metab, 2011, 22: 60-65.

4 Pettinelli P, Obregón AM, Videla LA. Molecular mechanisms of steatosis in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Nutr Hosp, 2011, 26: 441-450.

5 Sodhi K, Puri N, Favero G, et al. Fructose mediated non-alcoholic fatty liver is attenuated by HO-1-SIRT1 module in murine hepatocytes and mice fed a high fructose diet[J]. PLoS One, 2015, 10: e128648.

6 Teff KL, Elliott SS, Tschöp M, et al. Dietary fructose reduces circulating insulin and leptin, attenuates postprandial suppression of ghrelin, and increases triglycerides in women[J]. J Clin Endoc Metabol, 2004, 89: 2963-2972.

7 Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans[J]. J Clin Invest, 2009, 119: 1322-1334.

8 Kaumi T, Hirano T, Odaka H, et al. VLDL triglyceride kinetics in Wistar fatty rats, an animal model of NIDDM: effects of dietary fructose alone or in combination with pioglitazone[J]. Diabetes, 1996, 45: 806-811.

9 Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, et al. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2010, 51: 1961-1971.

10 Volynets V, Küper MA, Strahl S, et al. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57: 1932-1941.

11 Kleessen B, Hartmann L, Blaut M. Oligofructose and long-chain inulin: influence on the gut microbial ecology of rats associated with a human faecal flora[J]. Br J Nutr, 2001, 86: 291-300.

12 Schugar RC, Crawford PA. Low-carbohydrate ketogenic diets, glucose homeostasis, and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2012, 15: 374-380.

13 Wu S, Tu R, Liu G, et al. Focal fatty sparing usually does not arise in preexisting nonalcoholic diffuse homogeneous fatty liver[J]. J Ultrasound Med, 2014, 33: 1447-1452.

14 Krawczyk M, Bonfrate L, Portincasa P. Nonalcoholic fatty liver disease[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24: 695-708.

15 Browning JD, Baker JA, Rogers T, et al. Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction: evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93: 1048-1052.

16 Asrih M, Jornayvaz FR. Diets and nonalcoholic fatty liver disease: the good and the bad[J]. Clin Nutr, 2014, 33: 186-190.

17 Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects[J]. J Hepatol, 1991, 12: 224-229.

18 Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA, et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance[J]. JAMA, 2012, 307: 2627-2634.

19 Stern L, Iqbal N, Seshadri P, et al. The effects of low-carbohydrate versus conventional weight loss diets in severely obese adults: one-year follow-up of a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2004, 140: 778-785.

20 Bazzano LA, Hu T, Reynolds K, et al. Effects of low-carbohydrate and low-fat diets: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2014, 161: 309-318.

21 武林志, 赵少华, 李良鸣. 低碳水化合物饮食与肥胖[C].2013年中国生理学会运动生理学专业委员会年会暨“运动与健康”学术研讨会, 2013.

22 Parekh S, Anania FA. Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity: implications for nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2007, 132: 2191-2207.

23 Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, et al. Absence of sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice[J]. J Biol Chem, 2002, 277: 19353-19357.

24 Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury[J]. J Clin Invest, 2004, 114: 147-152.

25 Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver[J]. J Hepatol, 1997, 27: 103-107.

26 de Luis DA, Aller R, Izaola O, et al. Effect of two different hypocaloric diets in transaminases and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease and obese patients[J]. Nutr Hosp, 2010, 25: 730-735.

27 Browning JD, Davis J, Saboorian MH, et al. A low-carbohydrate diet rapidly and dramatically reduces intrahepatic triglyceride content[J]. Hepatology, 2006, 44: 487-488.

28 Le Roy T, Llopis M, Lepage P, et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice[J]. Gut, 2013, 62: 1787-1794.

29 Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice[J]. Sci Transl Med, 2009, 1:6ra14.

30 Abdul-Hai A, Abdallah A, Malnick SD. Influence of gut bacteria on development and progression of non-alcoholic fatty liver disease[J]. World J Hepatol, 2015, 7: 1679-1684.

31 Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH[J]. Hepatology, 2013, 57: 601-609.

32 Sears B. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women[J]. Med Gen Med, 2007, 9: 57.

33 邓宇虹. 阿特金斯饮食模式的利与弊[J]. 糖尿病天地：临床, 2015, 9: 81-82.

34 Friedman AN, Rosenbaum DR, Wyatt HR, et al. Comparative effects of low-carbohydrate high-protein versus low-fat diets on the kidney[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7: 1103-1111.

35 Martin WF, Cerundolo LH, Pikosky MA, et al. Effects of dietary protein intake on indexes of hydration[J]. J Am Diet Assoc, 2006, 106: 587-589.

36 Bielohuby M, Sisley S, Sandoval D, et al. Impaired glucose tolerance in rats fed low-carbohydrate, high-fat diets[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2013, 305: E1059-E1070.

37 Garbow JR, Doherty JM, Schugar RC, et al. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, 300: G956-G967.

(本文编辑：林磊)

基金项目：上海市市级医院适宜技术项目(SHDC12012207)；上海

通信作者：陈洁，Email: laughchen@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.006

(收稿日期：2015-11-03)

市卫生与计划生育委员会科研课题(201440550)