结直肠锯齿状病变的临床研究进展

李雅琳　占　强



结直肠锯齿状病变的临床研究进展

李雅琳占强

214023南京医科大学附属无锡市人民医院消化内科

摘要：结直肠锯齿状病变是一类具有典型“锯齿状”形态特征的病变，因其具有恶变潜能，近年来学者们对它的关注度越来越高。虽然目前国内外对该病变的基础研究较多，但临床研究不多，此文就结直肠锯齿状病变的流行病学特征、癌变机制、内镜特征及处理策略等方面进行归纳总结，旨在提高对此类病变的认知及临床处理能力。

关键词：结直肠锯齿状病变；增生性息肉；无蒂锯齿状腺瘤/息肉；传统锯齿状腺瘤

结直肠锯齿状病变是一组以隐窝上皮呈锯齿状结构为特征的结直肠息肉/腺瘤。锯齿状病变包括增生性息肉(HP)、无蒂锯齿状腺瘤/息肉(SSA/P)和传统锯齿状腺瘤(TSA)。

HP是较常见的锯齿状病变，主要位于左半结肠，多数直径<5 mm，形态学上表现为隐窝拉长并伴有隐窝表面程度不等的锯齿状结构。根据形态学分类，HP又可分为微泡型、杯状细胞丰富型以及黏液缺乏型。大部分SSA/P位于近端结肠，多数直径>5 mm，其整个隐窝扭曲变形、扩张，并出现异常形状，如L形和倒T形等；锯齿状结构明显，常见于隐窝基底部，而不同于HP仅出现于隐窝表面；增殖区不在基底部，而位于隐窝侧壁呈不对称分布；隐窝基底部出现杯状细胞和胃小凹上皮分化。TSA相较于SSA/P罕见，其特征是整个病变结构复杂，常为绒毛状结构，绒毛上被覆特征性高柱状细胞，核呈窄束状，胞质嗜酸性。近年来的研究提示，TSA的明确特征是隐窝不与黏膜肌相邻，形成异位隐窝结构[1]。

1结直肠锯齿状病变的流行病学特征

HP占结直肠锯齿状病变的70%～95%。SSA/P占锯齿状病变的5%～25%，在人群中的发病率为2%～7%，其中有SSA/P或结直肠癌家族史的患者发病率高达14%[2-5]。TSA则较罕见，发病率仅为0.6%。此外，近端锯齿状息肉的患病率约为5%[6]，而远端锯齿状病变的发病率目前尚无报道。

结直肠锯齿状病变中HP、SSA/P及TSA发病的平均年龄分别为59岁、62岁和63岁[2]。锯齿状病变的高危因素包括吸烟、饮酒和肥胖。而服用非类固醇类抗炎药，摄取膳食纤维、叶酸和钙可降低锯齿状病变的发病风险[7]。Wallace等[8]发现，引发左半结肠和右半结肠锯齿状病变的危险因素有所不同。肥胖、吸烟、高脂饮食、总热量摄取过高以及红肉类摄取过多是左半结肠锯齿状病变的高危因素。有息肉家族史以及服用叶酸会增加右半结肠锯齿状病变的发病风险，而阿司匹林可降低该风险。具有恶变潜能的锯齿状病变SSA/P的明确危险因素分别是吸烟、体质量指数(BMI)>30 kg/m2及年龄[9-10]。2型糖尿病、高等水平教育可能增加SSA/P发病的风险，而服用非类固醇类抗炎药可能会降低该风险[9]。

2结直肠锯齿状病变与结直肠癌

研究发现SSA/P、TSA具有一定的恶变潜能[11]，其进展为肿瘤的途径因不同于常规“腺瘤-癌”途径而被称为“锯齿状途径”[12-13]，且有研究表明，超过15%的结直肠癌由此途径发生[14]。该通路涉及一系列基因学和表观遗传学改变，主要的分子机制包括基因启动子区的DNA甲基化(主要为CpG岛甲基化)、微卫星不稳定性、BRAF及K-ras基因突变[15]。

SSA/P癌变机制主要包括高CpG岛甲基化和BRAF基因突变[16]。首先BRAF基因突变抑制结肠上皮细胞的正常凋亡，促进细胞增殖，随后该锯齿状途径涉及到基因启动子区CpG岛甲基化，可导致相应基因失活，使病变发生发展。其中具有特征性的是错配修复基因hMLH1，一旦发生失活，可加速SSA细胞异型增生进展，并促使发生微卫星不稳定性肿瘤。此外，微泡型HP也可发生BRAF基因突变并倾向于发生甲基化，推测微泡型HP可能为SSA/P的前驱病变或直接参与锯齿状癌变途径[17]。

有研究表明，间歇期结直肠癌(两次结肠镜检查间隔发生的肿瘤)的发生与SSA/P有关[18]。间歇期结直肠癌的分子特征主要是CpG岛甲基化、微卫星不稳定性以及BRAF基因突变[19-20]，间歇期肿瘤主要发生于近端结肠，这些恰巧也是SSA/P癌变的特征。在结肠镜检查时SSA/P因其具有平坦外观而容易被遗漏，可能会进一步发展导致间歇期肿瘤[18]。

TSA由于较罕见，目前有关其癌变途径的报道较少。TSA癌变以K-ras基因突变为主，但也可以是由于BRAF基因突变[21-22]，其可能是通过MGMT基因(另1种错配修复基因)失活进展为低CpG岛甲基化的微卫星不稳定性肿瘤[17,23]。

3结直肠锯齿状病变的结肠镜检查

在结肠镜下，锯齿状病变具有独特的特征性外观。HP的体积很小，通常直径<5 mm，并且位于远端结直肠，其常表现为苍白、平坦或无蒂，呈半透明状以至于不容易被发现[24]。而SSA/P通常比HP的体积更大，且更倾向位于右半结肠，常表现为平坦或无蒂，其鲜明特征是有黏液帽[25]，可帮助确定病变边界，而清洗之后，则较难区分息肉和周围的正常黏膜，因此若遇到较差的肠道准备，很容易被遗漏。若想提高SSA/P的检出率，必须有高质量的肠道准备，仔细检查黏膜并反复冲洗、肠管的充分扩张以及缓慢的退镜[15]。TSA内镜下多表现为有蒂，体积较大，往往比HP及SSA/P更大。

虽然普通肠镜无法准确识别或鉴别锯齿状病变，但Rex[26]发现在结肠镜检查时使用实时图像增强技术可区分锯齿状病变和传统腺瘤。比如内镜窄带成像技术(NBI)可通过光学染色原理增强黏膜毛细血管网，根据病灶色泽、微血管结构和表面结构将病灶分为3型，能较好地鉴别HP、腺瘤和腺癌[27]。在NBI观察下，传统腺瘤病灶相对背景偏棕色，黏膜表面可见棕色血管围绕卵圆形、管状或分支状白色结构；而锯齿状病变的特点是与周围正常黏膜可具有相同的颜色，或表现得更亮，其黏膜表面极少有血管穿过，在黏膜表面上可有均匀一致的深点或白点[28]。

根据结直肠锯齿状病变的黏膜表面特征，实时成像技术较难区分HP及SSA/P，这很可能是因为SSA/P的主要组织学特征位于隐窝基底部而非表面[29]。近年来锯齿状病变的形态学研究取得了一定的进展，Kimura等[30]应用放大肠镜结合黏膜染色技术发现一种新的腺管开口Ⅱ-O型，这种腺管开口比普通的Ⅱ型更宽更圆，并通常被普通的Ⅱ型所围绕，因此将其命名为Ⅱ-O型，其对SSA/P的诊断特异度为97.3%，提示有可能通过内镜对SSA/P进行诊断，但其敏感度<70.0%，需进一步完善研究。Ishigooka等[31]发现TSA的腺管形态多表现为绒毛状并伴有锯齿状结构，提出了Ⅳ-S型(Ⅳ-Serrated)腺管结构；Ⅳ-S型对TSA的特异度、敏感度分别为89.9%、96.7%，使镜下诊断TSA成为可能。

锯齿状病变的检出还取决于内镜医师对此类病变的认知，他们需要熟悉病变的特征性外观以及具有良好的操作水平，才能区分锯齿状病变与周围正常黏膜。内镜医师需要在临床实践中积累经验以提高锯齿状病变的检出率。

4结直肠锯齿状病变的内镜切除

除了位于远端结肠及直肠且直径<5 mm的小锯齿状病变，内镜医师应尽可能切除息肉，几乎所有的锯齿状病变都可在内镜下切除，其切除原则与传统腺瘤相似[29]。

如何选择锯齿状息肉的有效切除方法取决于病变的特征。对于直径<1 cm的疑似HP或SSA/P病变，可以使用息肉圈套切除术。而对于较大的病变(主要为SSA/P)，可以选择黏膜下注射后圈套切除术[23]。黏膜下注入生理盐水的优势在于可使病变局部形成隆起，有利于圈套器完整切除，在生理盐水中加入去甲肾上腺素可以减少术中出血，加入靛胭脂可以帮助评估切除深度。但对于直径为1.5～2 cm的病变需要分片切除，并且可能有部分病变残留。对于圈套术后的残留组织，可以使用氩离子灼除术[32]。当进行分片切除较大的锯齿状病变时，3～6个月后的结肠镜检查随访是必须的，因为分片切除可能会造成非完整切除，进而导致复发[33]。随着内镜技术的不断进步，也可用内镜黏膜下剥离术(ESD)对较大的SSA/P进行切除，从而更加完整地切除息肉，准确地进行组织病理学评估，其根除率较高，较少复发[34]。SSA/P通常位于近端结肠，行ESD治疗时比远端结肠和直肠的风险更高、难度更大、花费时间更长，普通内镜医师很难实现，目前国内外对SSA/P行ESD治疗的研究报道还较少[32]。对于内镜下无法切除的息肉可行外科手术治疗，尤其是右半结肠多发大息肉[29]。

5结直肠锯齿状病变切除后监测

对于结直肠锯齿状病变切除后监测，美国Multi-Society Task Force(MSTF)推荐[35]：<10 mm且位于直肠、乙状结肠的HP，随访周期为10年；<10 mm且无异型增生的SSA/P，随访周期为5年；有异型增生或>10 mm的SSA/P，随访周期为3年；所有TSA的随访周期为3年。锯齿状息肉病的诊断标准为：(1)近端结肠至乙状结肠内至少可见5枚锯齿状息肉，10 mm以上的息肉≥2个；(2)患者的一级亲属有锯齿状息肉病史，乙状结肠内可见任意数量的锯齿状息肉；(3)锯齿状息肉>20枚，任意大小，分布在结直肠各个部位；这些患者应每年接受结肠镜检查。

Rex等[29]提出的监测建议与前述类似，但有个别差异，其中对于HP的监测周期提供了更详细的建议：位于近端至乙状结肠之间超过3个HP或HP直径>5 mm，随访周期为5年；而直径<5 mm或位于直肠、乙状结肠的HP，随访周期为10年。有细胞异型增生的SSA/P，建议每1～3年定期接受结肠镜检查。但所有监测建议主要依据专家意见制定，缺乏强有力的证据支持，仍有待进一步研究。

6总结

结直肠锯齿状病变是由具有相同的锯齿状外观、不同的内镜及组织学表现的3种息肉组成。锯齿状病变可通过锯齿状途径进展为结直肠癌，因此需要筛查此类病变以预防结直肠癌的发生。目前锯齿状病变的检出率较低，内镜医师必须充分认识此类病变，从而提高其检出率并予以切除。至于切除后的监测，虽然已制定有监测指南，但其仍缺乏充分的证据。总之，今后需要进一步研究来提高对此类病变的临床诊治能力。

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(本文编辑：周骏)

通信作者：占强，Email: zhanq33@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.003

(收稿日期：2016-01-20)