环氧合酶-2和半乳糖凝集素-1与胃癌关系的研究进展

华　秋　汪步海　徐立春

yxyxlc@aliyun.com



·综述·

环氧合酶-2和半乳糖凝集素-1与胃癌关系的研究进展

华秋汪步海徐立春

yxyxlc@aliyun.com

摘要：环氧合酶-2(COX-2)在胃癌组织中高表达，选择性抑制其活性可抑制胃癌的发生发展。COX-2主要通过诱导基因突变、抑制凋亡、抑制肿瘤免疫、改变黏附因子活性、参与血管形成等方式来促进胃癌的发生、发展和转移。选择性COX抑制剂具有抑癌作用且能降低化学治疗的不良反应，有望成为胃癌治疗的辅助药物之一。半乳糖凝集素-1(galectin-1)是一种与β半乳糖有高度亲和性的凝集素蛋白，在胃癌的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。研究表明，galectin-1主要通过与癌基因相互作用、促进肿瘤血管生成、促进异质黏附、抑制同质黏附等方式来促进胃癌发生、发展和转移。此文就COX-2和Galectin-1与胃癌的分化、侵袭、转移和预后的关系作一综述。

关键词：环氧合酶-2；半乳糖凝集素-1；胃癌

胃癌是较常见的肿瘤之一，全球范围内胃癌每年新发病例近百万例，发病率占所有恶性肿瘤的第4位，造成严重的社会经济负担[1]。全球范围，尤其是欠发达国家的胃癌死亡率较高，其中男性约为 14.3/10万，女性约为6.9/10万，男性高于女性。胃癌的发病率有明显的地域差异，东亚、东欧和南美较高，非洲南北部较低[2]。中国是胃癌的高发地区，死亡率为41.75/10万，居中国恶性肿瘤死因顺位第3位。尽管对胃癌的诊断与治疗能力日渐提升，但晚期胃癌的预后仍较差。因此确定新的生物学标志物对于早期诊断和治疗胃癌及判断其预后极为重要。

环氧合酶(COX)是一种膜结合蛋白酶，存在于微粒体膜和细胞核膜中，包括COX-1和COX-2两种亚型，前者为管家基因，后者为诱导酶。其同工酶中的COX-2通过抑制细胞凋亡、促进细胞增殖[3]、抑制机体的抗肿瘤免疫[4]、促进肿瘤新生血管的生成[5]等机制参与到肿瘤发生发展的过程中，选择性抑制其活性可抑制肿瘤生长和发展。半乳糖凝集素(galectin-1)是由位于染色体臂22q12的LGALS1基因编码的半乳糖苷连接蛋白[6]，其结构中含有一段能特异性识别β-半乳糖苷的高度保守的糖类识别结构域[7]，从而参与细胞内信号转导，调节细胞增殖、黏附和迁移[8]等过程。目前研究证实，COX-2及galectin-1与多种上皮恶性肿瘤的分化、侵袭、转移和预后相关[9-11]。现就两者在胃癌发生发展中作用的研究进展综述如下。

1COX-2、galectin-1在胃癌中的作用

1.1COX-2与胃癌

研究表明，COX-2在正常胃组织及癌旁的胃黏膜中阴性表达，在不典型增生胃组织中阳性表达增多，在早期胃癌组织中弱阳性至强阳性表达，在弥漫型胃癌中的阳性表达率明显高于肠型胃癌。

癌细胞的无限增殖是较为恶性的肿瘤生物学行为，COX-2通过抑制凋亡、增加侵袭等参与肿瘤的发生、发展和转移。动物实验证实，COX-2的表达一方面增加前列腺素E2(PGE2)的合成以诱导细胞增生，另一方面刺激Bcl-2蛋白以抑制细胞凋亡，这种增生与凋亡的失衡促进了胃癌发生[12]。此外，PGE2也能使基质金属蛋白酶-1(MMP-1)mRNA水平升高以及MMP-2的活性增强，从而破坏胃癌细胞侵袭转移的组织学屏障，促进了胃癌的浸润转移[13]。

肿瘤的血管生成构成了肿瘤细胞增殖与转移的基础，血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知的作用最强的一类促血管生成因子。其直接促进血管生成从而促进肿瘤的浸润性生长及转移，已成为区分接受手术的胃癌和胃癌/胃食管结合部癌症(GEJ)的肿瘤生物学特征和预后分层的独立因素[14]。而COX-2的高表达促进了肿瘤血管的生成及转移，这可能与COX-2催化生成PGE2，后者通过EP受体激活Her2/neu酪氨酸激酶信号通路、活化剂蛋白以及转录激活因子来促进VEGF的表达。两者之间的相互作用一旦被某些因素(如炎性反应)激发后，即可加速胃癌的深部浸润、远处侵袭及淋巴转移[15-16]。

COX-2在胃癌组织中的高表达为临床上抗胃癌的靶向治疗提供了指导。Zhou等[17]对初次确诊为胃癌的患者应用COX-2抑制剂塞来昔布7 d，与对照组相比，塞来昔布组不仅COX-2水平明显降低，其VEGF水平和微血管密度(MVD)也有所降低。有研究指出，塞来昔布作为选择性COX-2抑制剂与化学治疗药物联用能起到协同作用，在一定程度上增加了化学治疗药物的疗效，是潜在的增敏剂[18]。Steinbild等[19]发现塞来昔布与卡培他滨联合可抑制内皮细胞的增殖、减少胃癌细胞的血供、阻断新生血管的生成及下游信号的转导；此外两者作用于内皮细胞靶点，可增加血管的通透性，促使药物更好地渗透至胃癌细胞内。另据文献报道，COX-2的高表达可能会促进P糖蛋白(Pgp)结合ATP，使得胞膜上的Pgp药泵能量增加，细胞内的化学治疗药物浓度降低，从而导致肿瘤多药耐药性(MDR)的发生[20]。

1.2galectin-1与胃癌

Chen等[21]的研究表明，galectin-1在胃癌中的高表达与VEGF密切相关。他们对214例胃癌组织标本进行免疫组织化学研究，其中138例(64.5%)galectin-1阳性，116例(54.2%)VEGF阳性，在galectin-1阳性的组织中有60.1%的样本VEGF阳性，在galectin-1阴性的组织中只有43.4%的样本VEGF阳性(P<0.05)。galectin-1及VEGF均高表达的胃癌患者的总体生存率明显低于单阳性组及阴性组(P<0.05)。与VEGF一样，galectin-1可作为胃癌切除术后生存较差的独立预后因素[22]。

Hsieh等[23]发现galectin-1亦在癌旁间质组织中过表达。它通过与受体神经菌毛素(NRP1)结合，介导内皮细胞的迁移黏附，增强血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的磷酸化并刺激有丝分裂原激活蛋白SAPK1/JNK。文献报道NRP1、VEGFR2均是VEGF的受体，这表明 galectin-1与VEGF在促肿瘤血管生成过程中可能具有协同作用。有研究表明galectin-1的表达受到缺氧诱导因子-1(HIF-1)的调节，而HIF-1又能诱导VEGF的表达，因此缺氧可能是galectin-1、VEGF表达升高的共同原因，但仍需进一步的研究证实。

研究表明CD146是galectin-1的新配体，并且两者共同参与了胃癌内皮细胞凋亡的调节[24]。galectin-1的预凋亡效应体现在CD45与CD43结合galectin-1后活化AP-1转录因子、下调Bcl-2蛋白。galectin-1和CD146在炎性反应条件下均可增加胃癌内皮细胞的表达，且CD146缺失对于galectin-1诱导的凋亡更加敏感。通过清除galectin-1、CD146可降低galectin-1的氧化作用，增加galectin-1二聚体，交叉连接galectin-1二聚体参与VEGFR2信号途径，诱导胃癌患者血浆中预甲基化细胞膜磷脂酰丝氨酸的暴露，从而起到额外的内皮效应。

幽门螺杆菌(Hp)感染会导致胃十二指肠炎、消化性溃疡和胃癌。352个肿瘤相关基因的cDNA微阵列用以确定由Hp(cagA基因阳性)改变的胃上皮细胞株AGS的基因。逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、蛋白免疫印迹法(Western Blot)和细胞黏附试验表明galectin-1上调了AGS细胞中Hp相关基因的表达，从而促进了肿瘤细胞的黏附、侵袭及增殖[25]。由此可见，galectin-1作为细胞黏附分子与Hp密切相关，而两者之间与胃癌发生机制的关系有待进一步探究。OTX008是一个由环芳烃衍生物设计到galectin-1两亲性β-折叠构象结合的galectin-1靶向治疗药物，在微摩尔浓度具有抑制肿瘤细胞增殖和侵袭的作用。在对SQ20B和A2780-1A9细胞研究发现，OTX008通过抑制galectin-1的表达阻断胞外信号调节激酶(ERK)1/2、蛋白激酶B(Akt)依赖性存活途径，并通过CDK1诱导G2/M期的细胞周期阻滞[26]。

2COX-2与galectin-1的关系

环氧合酶-2(COX-2)的过度表达促进了肿瘤发生。塞来昔布作为一种选择性COX-2抑制剂的疗效已在许多研究中被证实，但其作为化学预防药物的潜在机制尚未被熟知。Rezaie等[27]用塞来昔布分别对由脂多糖(LPS)处理和未处理的J774.A1巨噬细胞样细胞系进行治疗，将治疗前后的两组细胞系进行蛋白质组学分析，galectin-1在LPS处理组、塞来昔布处理组以及塞来昔布和LPS共处理组均上调。由于galectin-1在炎性反应中的作用，galectin-1在塞来昔布处理组的过表达可看作是COX-2抑制剂在抗炎性反应作用方面额外的分子机制。不容忽视的是，LPS组galectin-1同样过表达，这与塞来昔布预处理组并不协同，这种现象的原因可能与LPS的剂量依赖效应和galectin-1在细胞内外的生物学功能有关。

有体外研究发现，在胃腺癌细胞株SGC7901及小鼠肿瘤细胞中抑制内源性的galectin-1将会减少细胞迁移、侵袭以及肿瘤的独立固定生长[28]。值得注意的是，在galectin-1敲除的细胞中COX-2也是下调的。转化生长因子-β1(TGF-β1)通过galectin-1与Ras交互影响随后的p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、ERK和核因子-κB(NF-κB)信号转导途径促进了COX-2的表达。敲除galectin-1的胃腺癌细胞对于以铂类药物(顺铂)为基础的化学治疗更加敏感。上述结果均提示p38 MAPK、ERK、NF-κB和COX-2的活化是galectin-1促进胃癌进展和化学治疗耐药性方面新的媒介。但由于病例数较少，故结论具有一定局限性，需进一步扩大筛选病例数以验证。

3结语

胃癌的发生发展涉及多基因、多步骤的协同作用，COX-2和galectin-1在胃癌中的高表达可能使上皮细胞失去正常的细胞周期调节而过度增殖发生恶变，导致肿瘤的发生并促进了肿瘤血管生成及浸润转移。对COX-2和galectin-1两者关系的深入研究，有可能从另一方面揭示胃癌发生发展及转归等方面的机制。

参考文献

1 Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61: 69-90.

2 Sri GT, Asif C, Daniel H, et al. The diagnosis and management of gastric cancer[J]. BMJ, 2013, 347: f6367.

3 Yang Y, Zhu J, Gou H, et al. Clinical significance of COX-2, survivin and Bcl-2 expression in hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Med Oncol, 2011, 28: 796-803.

4 Magnowska M, Zaborowski M, Surowiak P, et al. COX-2 expression pattern is related to ovarian cancer differentiation and prognosis, but is not consistent with new model of pathogenesis[J]. Ginekol Pol, 2014, 85: 335-341.

5 Fornetti J, Jindal S, Middleton KA, et al. Physiological COX-2 expression in breast epithelium associates with COX-2 levels in ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer in young women[J]. Am J Pathol, 2014, 184: 1219-1229.

6 Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, et al. Introduction to galectins[J]. Glycoconj, 2004, 19: 433-440.

7 Serova M, Neuzillet C, Albert S, et al. Unraveling galectin-1 as a novel therapeutic target for cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40: 307-319.

8 Carlini MJ, Roitman P, Nuez M, et al. Clinical relevance of galectin-1 expression in non-small cell lung cancer patients[J]. Lung Cancer, 2014, 84: 73-78.

9 Bolander A, Agnarsdóttir M, Strömberg S, et al. The protein expression of TRP-1 and galectin-1 in cutaneous malignant melanomas[J]. Cancer Genomics Proteomics, 2008, 5: 293-300.

10 Puchades M, Nilsson CL, Emmett MR, et al. Proteomic investigation of glioblastoma cell lines treated with wild-type p53 and cytotoxic chemotherapy demonstrates an association between galectin-1 and p53 expression[J]. J Proteome Res, 2007, 6: 869-875.

11 Thijssen VL, Barkan B, Shoji H, et al. Tumor cells secrete galectin-1 to enhance endothelial cell activity[J]. Cancer Res, 2010, 70: 6216-6224.

12 Yeh TS, Wu CW, Hsu KW, et al. The activated Notch1 signal pathway is associated with gastric cancer progression through cyclooxygenase-2[J]. Cancer Res, 2009, 69: 5039-5048.

13 Rizzo MT. Cyclooxygenase-2 in oncogenesis[J]. Clin Chim Acta, 2011, 412: 671-687.

14 Park do J, Yoon C, Thomas N, et al. Prognostic significance of targetable angiogenic and growth factors in patients undergoing resection for gastric and gastroesophageal junction cancers[J]. Ann Surg Oncol, 2014, 21: 1130-1137.

15 Jain S, Chakraborty G, Raja R, et al. Prostaglandin E2 regulates tumor angiogenesis in prostate cancer[J]. Cancer Res, 2008, 68: 7750-7759.

16 Da MX, Wu XT, Wang J, et al. Expression of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor-C correlates with lymphangiogenesis and lymphatic invasion in human gastric cancer[J]. Arch Med Res, 2008, 39: 92-99.

17 Zhou Y, Ran J, Tang C, et al. Effect of celecoxib on E-cadherin, VEGF, Microvessel density and apoptosis in gastric cancer[J]. Cancer Biol Ther, 2007, 6: 269-275.

18 Zhu FS, Chen XM, Wang YJ, et al. Antitumor effects of specific cyclooxygenase inhibitors combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cells in vitro[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2007, 29: 186-188.

19 Steinbild S, Arends J, Medinger M, et al. Metronomic antiangiogenic therapy with capecitabine and celecoxib in advanced tumor patients-results of a phase Ⅱ study[J]. Onkologie, 2007, 30: 629-635.

20 Surowiak P, Materna V, Matkowski R, et al. Relationship between the expression of cyclooxygenase 2 and MDR1/P-glycoprotein in invasive breast cancers and their prognostic significance[J]. Breast Cancer Res, 2005, 7: R862-R870.

21 Chen J, Zhou SJ, Zhang Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of galectin-1 and vascular endothelial growth factor expression in gastric cancer[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19: 2073-2079.

22 Chen J, Tang D, Wang S, et al. High expressions of galectin-1 and VEGF are associated with poor prognosis in gastric cancer patients[J]. Tumor Biol, 2014, 35: 2513-2519.

23 Hsieh SH, Ying NW, Wu MH, et al. Galectin-1, a novel ligand of neuropilin-1, activates VEGFR-2 signaling and modulates the migration of vascular endothelial cells[J]. Oncogene, 2008, 27: 13746-3753.

24 Jouve N, Espeli M, Gauthier L, et al. The involvement of CD146 and its novel ligand galectin-1 in apoptotic regulation of endothelial cells[J]. J Biol Chem, 2013, 288: 2571-2579.

25 Lim JW, Kim H, Kim KH. Cell adhesion-related gene expression by Helicobacter pylori in gastric epithelial AGS cells[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2003, 35: 1284-1296.

26 Astorques-Xerri L, Riveiro ME, Tijeras-Raballand A, et al. OTX008, a selective small-molecule inhibitor of galectin-1, downregulates cancer cell proliferation, invasion and tumour angiogenesis[J]. Eur J Cancer, 2014, 50: 2463-2477.

27 Rezaie F, Salimi M, Ghahremani MH, et al. Potential molecular targets in chemopreventative action of celecoxib: a proteomics analysis of J774.A1 macrophage-like cell line[J]. Mol Biosyst, 2011, 7: 1306-1311.

28 Zheng-Hao D, Ji-Fang W, De-Sheng X, et al. Galectin-1 is up-regulated by RASSF1A gene in human gastric carcinoma cell line SGC7901[J]. APMIS, 2012, 120: 582-590.

(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-04-10)

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.008