肿瘤炎症与免疫抑制微环境研究进展※

付淑娟 钟 薏 周张杰 吴婷婷 张士强 杨 蕴 蒋海燕 夏晓婷 吕俊强

(上海中医药大学2015级硕士研究生，上海 200082)

肿瘤炎症与免疫抑制微环境研究进展※

付淑娟 钟 薏△周张杰1吴婷婷2张士强3杨 蕴3蒋海燕3夏晓婷3吕俊强3

(上海中医药大学2015级硕士研究生，上海 200082)

免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，在炎症微环境中，细胞和分子构成了炎症与免疫此消彼长的动态变化，最终造成大量免疫抑制细胞及炎性相关因子等在肿瘤微环境中大量聚集，从而介导肿瘤的免疫抑制和逃逸。炎症与免疫在肿瘤微环境中发挥关键作用。本研究就中医药对肿瘤微环境的调节，微环境中炎性反应及免疫相互关系进行综述。

肿瘤；炎症；免疫；综述文献

肿瘤微环境的最初概念早在1889年由乳腺外科医生Steven Paget提出，认为乳腺癌与其所处的微环境如同“种子和土壤”关系[1]。后来，Hanahan D和Weinberg RA将肿瘤微环境称为除肿瘤六大特征之外的又一显著特征[2]。炎症微环境、免疫抑制微环境、迁移微环境及血管生成微环境等共同构成一个低氧、低pH值及高压的肿瘤微环境，其中免疫和炎症是肿瘤微环境的两大核心，但是这两者间的具体关系尚未阐述清楚。兹将肿瘤微环境中炎症及免疫抑制相互关系及中医药调节肿瘤微环境研究综述如下。

1 肿瘤微环境

肿瘤微环境即肿瘤细胞生长的局部内环境。这一内环境中除肿瘤细胞外，还包括各种免疫和炎症细胞因子、细胞间质、微血管及其他生物分子等。这些细胞因子共同为肿瘤的发生发展全过程提供物质基础保障[3]，并在维持慢性炎症及影响免疫方面发挥着重要作用[4]。

2 肿瘤微环境与炎症

炎症在肿瘤微环境中既能促使肿瘤细胞凋亡，又可助长肿瘤细胞肆虐。肿瘤在生长浸润过程中释放大量炎性介质，随着细胞的凋亡或坏死诱发炎症反应；此外，肿瘤细胞会产生大量的生长因子和趋化因子，活化并招募肿瘤细胞，从而诱导炎症反应[5]。肿瘤炎症微环境中的各种细胞因子和转录因子，在炎症发生过程中控制着肿瘤信号通路的中心，起到了肿瘤通讯的桥梁作用。研究发现，细胞突变率的增加与炎症关系密切。在激活原癌基因的基础上，炎症反应也能够被诱发[6]。炎症反应的持续存在，使得微环境中活性氧及活性氮的释放会导致抑癌基因失活，使正常细胞转化为恶性细胞[7]。

3 炎症微环境与免疫反应

机体在正常情况下，能够识别并及时清除外来入侵或自身的癌变细胞。但是在炎症微环境中，形成了炎症与免疫此消彼长的异常动态变化[8]，主要表现为炎症诱导免疫抑制和介导免疫逃逸。

3.1 炎症与免疫抑制 肿瘤细胞可以分泌20多种免疫抑制分子[9]，其中转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-10(IL-10)等抑制作用相对较强。免疫抑制因子被肿瘤细胞分泌后，自身会向着周围的细胞[巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤(NK)细胞等]聚集，而这些细胞受抑制分子的激活后又会分泌IL-10、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性介质，在炎症微环境中形成一个恶性循环[10]。

3.1.1 骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs) MDSCs是抗肿瘤免疫抑制的重要成分之一。MDSCs可以显著抑制T细胞抗肿瘤免疫，分为直接免疫和间接免疫2种，通过可溶性细胞因子或直接抑制 T 细胞免疫活性称为直接免疫；通过影响 T 细胞的代谢途径或影响其他免疫调节细胞称为间接免疫[11]。黄波等[12]发现，MDSCs可能通过IL-10和TGF-β等炎性细胞因子，促进肿瘤细胞发生免疫监视逃避，诱导肿瘤特异性T细胞转变成调节性T细胞(Treg细胞)。MDSCs分泌炎性因子IL-17等，可以趋化Treg细胞发生免疫逃避[13]。

3.1.2 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs) TAMs也是肿瘤微环境的重要成分之一。TAMs激活表现为： M1型参与抗肿瘤免疫和炎症，M2型则参与促肿瘤活性及抗炎，其中M2c型主要介导免疫抑制[14]。TAMs可以通过表达协同刺激分子B7-H4或分泌程序性死亡配体- 1(PDL1)，促进CD8+T细胞凋亡，使肿瘤细胞免受杀伤[15]。肿瘤细胞分泌的白细胞介素又可以促进TAMs表面的树突细胞特异性非整联蛋白表达从而维持免疫抑制微环境[16]。此外，TAMs可以产生多种免疫抑制因子和趋化因子，通过减少抗原提呈和阻碍T细胞增殖来抑制特异性免疫反应[17]。

3.1.3 肥大细胞(mast cells，MC) MC既可以抑制免疫反应，又会加重肿瘤炎症反应。MC通过诱导免疫细胞的功能失活来介导免疫抑制[18]，还会影响Treg细胞抑制功能的发挥而影响免疫功能[19]。MC通过激发细胞因子IL-6、IL-13、TNF-α的分泌，促进炎症反应[20]。通过上调趋化因子CCL2表达，趋化MDSCs聚集，抑制T细胞抗肿瘤免疫[21]。

3.1.4 TGF-β TGF-β也是参与免疫抑制的重要成分之一。炎症反应产生的免疫抑制因子TGF-β可以诱导肿瘤微环境中CD4+T细胞和CD8+T细胞向Treg细胞转化，参与肿瘤的免疫逃逸，产生凋亡抵抗，促进肿瘤增殖，增加肿瘤的侵袭能力[22]。

3.2 炎症与免疫逃避 肿瘤免疫逃逸指肿瘤细胞会逃避机体免疫系统的识别和攻击，得以在体内存活并增殖的现象。炎症微环境中，大量免疫抑制细胞及炎性相关因子等被募集到一起，分泌大量炎性细胞因子，参与肿瘤免疫逃逸[23]。

3.2.1 T细胞 在肿瘤微环境的影响下，肿瘤组织中的CD4+Treg细胞会比肿瘤周围和血液中都要多[24]。T细胞的激活刺激或抑制检查点信号，调节机体免疫反应的强度和避免自身免疫反应的发生[25]。肿瘤细胞可以不断激活T细胞表面抑制性受体，抑制细胞毒性T细胞的活性而减弱细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(PD1)配体表达，从而避免癌细胞遭受T细胞的攻击[26]。

3.2.2 Treg细胞 在肿瘤发生的早期阶段，肿瘤生长诱发炎症反应，炎症因子帮助抗肿瘤免疫应答，起抑制肿瘤生长的积极作用；到肿瘤中后期阶段，抑制性免疫细胞被募集至肿瘤微环境中对炎症进行扑灭，Treg细胞促进CD8+T细胞凋亡，使肿瘤细胞免疫逃逸，反而通过炎症反应促进肿瘤发生[8]。同时，Treg细胞可以通过诱导NK细胞凋亡而促进肿瘤发展[27]。Treg细胞通过上调表达CD39和CD73因子增强免疫抑制；另外，Treg细胞通过分泌IL-9，降低肥大细胞的存活率和存活时间而影响其免疫功能[28]。

3.2.3 NK细胞 NK细胞也是参与免疫调节的重要组成之一，主要参与对抗肿瘤适应性免疫细胞的负调控。NK细胞的活化需要通过树突状细胞触发，一旦树突状细胞功能受损，将下调NK细胞在肿瘤免疫中的作用[23]。

3.2.4 Toll 样受体(toll-like receptors，TLRs) TLRs是沟通机体免疫和炎症的主要桥梁，肿瘤的TLRs信号既可以促进肿瘤炎症反应，也能介导肿瘤细胞免疫逃逸。TLRs信号由一种微颗粒所介导，微颗粒激活肿瘤细胞的TLRs信号，沉默促炎因子IL-6的表达，可以下调肿瘤微环境的炎症反应[8]。

4 中医药调控炎性微环境及免疫

中医学认为，肿瘤的发生乃“正气不足而后邪气踞之”，尤其强调正气亏虚在肿瘤发生中的主导作用[29]。李尧等[30]提出将肿瘤启动、浸润、转移三大主要阶段的肿瘤微环境描述成一个平衡紊乱、阴阳交替的恶性循环过程。目前临床上常用的几类抗肿瘤中药对肿瘤微环境均有干预作用，干预机制包括改善炎性微环境，逆转免疫抑制，抑制肿瘤血管生成，改善酸性微环境和低氧微环境，抑制细胞外基质降解等[31]。

国医大师周仲瑛的“癌毒学说”理论认为，癌毒与痰、瘀、湿等病理产物在体内堆积，导致机体气血不畅，阴阳失调[32]。由此，癌毒学说理论认为清热解毒法在整个癌症治疗过程中占首要地位[33]。清热解毒类中药发挥抗炎作用外也具有一定的抗肿瘤作用[34]。吴勉华等[35]实验发现消癌解毒方(药物组成：白花蛇舌草、僵蚕、蜈蚣、太子参等)通过作用于肿瘤细胞TLR4/NF-κB信号通路，降低TGF-β表达而干预炎症反应。龚辉等[36]研究发现六神丸具有一定的抗肿瘤作用，机制可能与中药抑制了炎症微环境中 TNF-α、核转录因子kappa B(NF-κB)炎症因子相关。

肿瘤炎性微环境中的免疫抑制和免疫逃逸状态，与中医的痰湿伤脾、正气虚损状态类似[37]。郑红刚等[38]研究发现肺癌患者的外周血髓系树突状细胞呈低表达，机体免疫功能明显下降。李黎等[39]研究益气养阴类中药不仅可以增强和调动机体自身抗肿瘤能力，本身也有抑制肿瘤细胞功能。李枋霏[40]研究发现，扶正解毒方(药物组成：党参、黄芪、生白术、制何首乌、枸杞子、土茯苓、藤梨根、重楼等)联合化疗能减少免疫抑制细胞(巨噬细胞、MDSCs)在脾脏中的含量，并重塑机体免疫功能，提示扶正类方药能激活并提高免疫细胞活性，提高自主免疫细胞的监视功能，从而逆转免疫抑制[41]。综上，扶正中药可以通过调节人体阴阳平衡，纠正紊乱的内环境，协调气血、脏腑、经络功能的平衡稳定而发挥抗肿瘤免疫活性作用。

中医药可以起到改善T细胞抑制状态，提高NK细胞活性，降低MDSCs数目，改善肥大细胞及巨噬细胞的分化状态的作用，降低免疫抑制因子的水平[42]，采用扶持正气为主的中医药治疗对于肿瘤免疫微环境的调控和防治肿瘤的复发转移具有重要的临床意义[43]。很多中药针对不同的病症，可显示出促进或抑制机体免疫功能的双向调节作用[44]，清热解毒类方药的作用除了抗炎外，还具有抗病原微生物、抗内毒素、提高机体免疫能力等功效[45]。

5 总结与展望

近年来，对肿瘤微环境的治疗成为肿瘤治疗研究的热点。例如针对炎性因子作为治疗靶点，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra，IL-1Ra)、IL-6特异性阻断抗体siltuximab的研究已在临床应用，并显现出较好的临床疗效[46]。免疫检查点阻断剂的研究也逐渐兴起，如CTLA- 4 及 PD- 1免疫检查点阻断在临床上的应用[47]。

尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批，通过阻断检查点通路的抗癌药的使用依然存在障碍，只有少数患者的病情能够得到持久的缓解[48]。因此，很多临床试验者也正试图找到更有效的联合疗法，提出肿瘤免疫治疗“鸡尾酒”疗法，比如靶向炎症因子的治疗联合其他免疫治疗手段，包括抗PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 的抗体联合治疗。

中医药调节肿瘤免疫作为一个多方面、多靶点、多环节的过程综合作用于体内，使机体脏腑、阴阳、气血、经络保持平衡，起到整体调节作用，显示出其特别优势。对此，发挥中医药优势，深入开展中医药在微环境中调控炎性与免疫的作用机制，并结合现代医学治疗方法提高在实际治疗中的应用，期待中医药对现代免疫疗法产生额外的促进作用，使肿瘤患者获益。

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(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.037

※ 项目来源：上海市科学技术委员会2015年科研计划项目(课题)(编号：15ZR1438700)；上海市科学技术委员会2015年科研计划项目(课题)(编号：15401930300)；上海市虹口区卫生计划生育委员会2015年医学科研课题(编号：1502-01)

付淑娟(1992—)，女，硕士研究生在读,学士。研究方向：中医药治疗恶性肿瘤。

R735；R364.5；R2；R-05

A

1002-2619(2016)12-1904-05

2016-08-30)

△ 通讯作者：上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科，上海 200082

1上海中医药大学2016级硕士研究生，上海 200082

2上海中医药大学2013级硕士研究生，上海 200082

3上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科，上海 200082