USP22的作用机制及其与肿瘤关系的研究现状

罗铮铮综述，杨小敏审校

(1.广东医学院，广东湛江524023；2.惠州市中心人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广东惠州516001)

USP22的作用机制及其与肿瘤关系的研究现状

罗铮铮1综述，杨小敏2审校

(1.广东医学院，广东湛江524023；2.惠州市中心人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广东惠州516001)

泛素化特异性蛋白酶22(USP22)是一种去泛素化酶，其通过去除蛋白底物的泛素连接，影响c-Myc、Bmi-1、FBP-1等靶基因的表达，从而调控细胞周期进展、细胞生长分化等一系列生物学行为，可能导致肿瘤的发生。目前已发现USP22在甲状腺癌、喉癌、口腔鳞癌等多种肿瘤组织细胞中高表达，且与恶性肿瘤的分期、预后密切相关，是近年来被广泛研究的肿瘤标记物，对USP22生理作用机制的探讨已成为目前肿瘤学方面的研究热点。USP22可能作为抗肿瘤治疗新的作用靶点，但相关药物仍需进一步研究。

泛素特异性蛋白酶22；肿瘤；细胞周期；预后

泛素(Ubiquitin，Ub)是一种由76个氨基酸组成的球形热稳定性蛋白，可通过泛素介导蛋白酶体途径(Ubiquitin-mediated proteasomal pathway)及泛素结合复合体(Ub-conjugating complex)参与细胞内多种蛋白的降解，从而调控一系列细胞内活动如生长、分化、细胞周期、肿瘤的形成、抗原呈递、转录调控及信号转导等。去泛素化酶(Deubiquitinating enzymes，DUBs)能够通过去除泛素连接蛋白底物上的泛素从而调控泛素化的过程，干预细胞的生理活动。迄今发现人类基因组编码了约90种去泛素化酶，可被分为5个不同的家族，而泛素特异性蛋白酶(Ubiquitin specific proteases，USPs)家族是其中最大的组成成员[1]。Glinsky等[2]于2005年利用微阵列(Microarray)技术，发现并总结了包括11个基因在内的一组癌死亡标记(Death-from-cancer signature)。这些基因在原发肿瘤及转移组织中呈干细胞样持续表达且与肿瘤的发生发展、远处转移、治疗耐药性和术后复发等密切相关，这其中就包括了泛素特异性蛋白酶22(Ubiquitin specific protease 22，USP22)。

1 USP22 基因的结构及表达特征

SAGA(Human Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase)转录因子复合体是一种广泛存在于真核细胞中转录激活物，而USP22则是hSAGA的亚单位，为调节转录及细胞周期进展所必须[3]。人类USP22基因定位于17号染色体，已发现编码氨基酸525个及泛素特异性加工酶(Ubiquitin specific processing enzymes，UBPs)中去泛素化酶的特定区域，其羧基末端的His盒和Cys盒具有泛素水解酶的活性，能将泛素分子从大分子蛋白上移除。其氨基末端还具有一个锌指结构，是介导USP22基因与底物蛋白相互作用的特征性结构，该结构能够与多个hSAGA亚基相互作用，水解并阻断组蛋白H2B上的泛素连接。USP22基因已被发现在人体多个组织器官中有表达，如心肌、骨骼肌、肝、肺等，在原始胚胎组织中也有表达，如神经系统组织、生殖腺组织、肝细胞、骨髓细胞等[4]。

2 USP22 基因的作用机制

2.1 USP22使组蛋白H2A、H2B去泛素化SAGA在功能及结构上广泛存在于酵母菌乃至哺乳动物细胞中，酵母菌SAGA包含了泛素特异性蛋白酶yUbp8，是USP22的同源物，能够水解组蛋白H2B的泛素分子[5]。最近有研究发现[3，6]，人类USP22(hUSP22)也具有类似的酶催化反应，能够在体外水解组蛋白H2A和H2B的泛素，组蛋白泛素化水平的改变导致hSAGA表现出转录激活因子的功能，激活相关靶基因的转录，继而调控肿瘤的发生发展过程。

2.2 USP22影响细胞周期进程Zhang等[3]发现，人类非小细胞肺癌H1299细胞株加倍时间约24 h，而沉默USP22基因表达后其加倍时间需要45 h。沉默USP22基因可导致细胞在细胞周期G1期的滞留，进而导致S期及G2/M期细胞的减少。Ling等[7]发现，USP22 siRNA能够有效沉默USP22基因表达，转染USP22 siRNA的肝细胞株HepG2较转染空白siRNA的细胞株数量减少，前者的凋亡细胞及滞留在G0/G1期的细胞较后者明显增多。USP22可通过多种途径调控细胞周期进程：

2.2.1 USP22与c-Myc共同调控细胞周期c-Myc是哺乳动物基因组中最有力的细胞周期激动因子，增强c-Myc目标基因的转录是哺乳动物细胞恶性转化的重要组成部分。Zhang等[3]发现，沉默USP22基因的表达可导致c-Myc激活目标基因转录的能力降低，克隆细胞的数量减少了70%，表明USP22基因能够激活c-Myc的转录，继而调控下游基因(如Bmi-1)的表达。另外，USP22与c-Myc目标靶基因CAD和MTA1启动子区域的定向募集(Recruitment)有关，表明USP22与哺乳动物细胞c-Myc介导的转录过程有关。

2.2.2 USP22通过Bmi-1相关信号通路调控细胞周期Bmi-1(B cell specific moloney leukemiavirus insertion site 1)基因属于肿瘤相关多梳基因(Polycomb group，PcG)家族中的重要成员，与USP22同属于癌死亡标记基因中的一员，主要通过调控INK4a/ARF位点来调节细胞的增殖和衰老，是正常细胞及干细胞中细胞多能性(Stemness)的重要调节机制[8]。Liu等[8]的研究发现，USP22与Bmi-1在人类大肠癌HCT116细胞株中均有高表达，USP22可通过Bmi-1介导的INK4a/ ARF通路和PI3K/Akt信号通路调控细胞周期，其中USP22通过上调PI3K/3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (PI3K/3-phosphoinositide-dependent kinase 1)通路调控Akt的活动，继而调控cycline D2的表达。有研究[7]还发现，USP22可能通过上调cycline D2的表达调控影响细胞周期进程。Zhuang等[9]的研究发现，鼻咽癌CNE-1和CNE-2细胞株中USP22的表达较对照组升高，而下调USP22的表达可降低细胞活力，并使细胞周期停滞在G0/G1期。而利用Western blot测定Akt/GSK-3/cyclin信号通路的主要蛋白表达情况，发现敲除USP22后p-Akt、p-GSK-3β、cycline D1的表达均有所下降，而GSK-3β和Akt的表达则有所上调。另外，敲除USP22后Bmi-1的表达水平有所下降，而肿瘤抑制因子张力蛋白同源的磷酸酯酶(Phosphatase and tensin homolog，PTEN)的表达则有所上调。这说明USP22可通过影响Bmi-1/PTEN/Akt/GSK-3/cyclin信号通路中重要蛋白的表达来调控鼻咽癌细胞的细胞周期。

2.2.3 USP22通过去泛素化FBP1调控细胞周期远端上游结合蛋白1(Far upstream element binding protein 1，FBP1)对一些致癌基因及细胞周期调控基因如myc、p21等的表达水平有调节作用，其表达水平与肿瘤的生长和肿瘤患者的生存预后等具有相关性。有研究发现，FBP1为肝细胞癌细胞生长所必须，敲除FBP1后p21和p15的表达都有所上调，继而阻滞细胞周期活动[10]。Atanassov等[11]发现USP22能够通过调节FBP1 63位赖氨酸连接的多聚泛素化使FBP1去泛素化，继而影响FBP1下游目标基因(如MMP1、myc、p21等)的表达。

2.2.4 USP22通过上调FoxM1调控细胞周期叉头盒转录因子M1(Forkhead box M1，FoxM1)能够特异性表达于增殖细胞而不表达于终末分化细胞，能够激活靶基因并介导细胞周期相关基因的转录，还可以通过抑制Cdk抑制剂(如p21、p27)和使部分细胞周期蛋白(如cyclin A1、cyclin B1、cyclinD1)磷酸化来促进细胞增殖。目前已发现其在胃癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、神经胶质瘤等多种肿瘤细胞中高表达。Ning等[12]发现，胰导管腺癌组织细胞的USP22与FoxM1的表达较癌旁正常细胞明显增高，并推测USP22可通过上调FoxM1基因的表达来促进细胞周期G1/S期转换以及影响G1期相关蛋白的表达。

2.3 USP22去泛素化SIRT1影响STAT信号通路沉默信息调节因子2相关酶(Silent mating-type information regulation 2 homologue 1，Sirtuins或SIRT1)能够通过去乙酰化多种蛋白质包括组蛋白H1、H3、H4、p53、c-Myc、NF-κB等并介导异染色质的形成，进而控制染色体DNA的组装，在调控基因表达中发挥重要的作用[13]。SIRT1还能够介导STAT3 685位上的赖氨酸去乙酰化，继而负性调节STAT3 705位酪氨酸的磷酸化[14]。有研究发现，在人胚肾细胞HEK293T细胞株中，USP22能够通过去泛素化使SIRT1表达下调，并提高STAT3的乙酰化水平[15]，而USP22的共表达能够增强SIRT1对STAT3乙酰化的抑制作用。敲除USP22后，HT29细胞株和SW480细胞株中SIRT1蛋白的表达水平有所下降，内生性STAT3乙酰化的水平有所增加，这表明USP22可能与SIRT1、STAT3形成蛋白复合体，并通过SIRT1/STAT3/MMP9途径抑制癌细胞的侵袭。信号转导子与激活子3(Signal transducers and activators of transcription，STAT3)是一种已知的重要的致癌性转录因子，当被其上游信号转导通路激活后，STAT3可发生磷酸化，进而激活其靶基因(如cycline D1、Bcl-xL、c-Myc、survivin、VEGF、TWIST、MMP9等)，与癌细胞的增殖、侵袭和炎症反应密切相关。

2.4 USP22通过FAK途径和TGF-β促进上皮间质转化近年来有研究认为，恶性肿瘤的侵袭和转移与上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)有关[16]。Ning等[17]的研究发现，USP22在胰腺癌PANC-1细胞株中高表达，并通过局部粘着斑酶(Focal adhesion kinase，FAK)信号通路促进了Ezrin蛋白的再分布及磷酸化和细胞骨架的重组，上调了转录因子Snail和ZEB1的表达，促进上皮间质转化。FAK是一种普遍表达的非受体型酪氨酸蛋白激酶，相关信号转导通路(如FAK-Rho-GTPase通路)参与了如细胞增殖、粘附和凋亡等众多生物学行为，在许多肿瘤细胞中表达增加，并能促进肿瘤新生血管的形成，目前FAK抑制剂已用于癌症的治疗[18]。此外，去泛素化酶可以通过去泛素化调控TGF-β家族信号转导通路。Imamura等[19]认为，TGF-β信号通路作为上皮间质转化的调节因子，需依赖于泛素化和/或去泛素化调控其他信号转导通路。Hu等[20]的研究发现，敲除USP22的肺腺癌细胞生长较对照组缓慢，TGF-β蛋白水平降低，而过表达USP22的细胞生长加快，TGF-β蛋白的水平则有所升高，说明USP22在肺腺癌细胞中的表达有可能通过改变TGF-β的水平来诱导上皮间质转化。此外，敲除USP22后，其细胞迁移(Cell migration)的能力明显受到抑制，而过表达USP22能够明显促进细胞的迁移。敲除USP22的细胞株中间叶细胞组织标记物N-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的表达受到抑制，而上皮组织标记物E-钙黏蛋白(E-cadherin)和α-连环蛋白(α-catenin)的表达有所升高。相反，过表达USP22可导致细胞株上皮间质转化相关蛋白的高表达，表明过表达USP22能够诱导肺腺癌细胞的上皮间质转化。

2.5 USP22通过抑制SOX2调节胚胎干细胞的分化性别决定区Y框蛋白2(Sex-determining region Y-box 2，SOX2)是维持干细胞自我复制和分化的重要转录因子，能够将体细胞逆转为全能干细胞，被发现与多种恶性肿瘤的发生和进展有关[21]。Robyn等[22]发现，USP22能够诱导细胞从全能胚胎干细胞转变成三胚层的分化状态，在沉默USP22的细胞中诱导SOX2表达能够阻止中内胚层细胞的分化。具体机制是USP22占据SOX2基因位点，去泛素化组蛋白H2B，抑制SOX2的转录。Piao等[23]针对唾液腺导管腺癌的一项实验还发现，USP22蛋白表达水平与SOX2的表达水平呈负相关。

2.6 USP22参与端粒的维持端粒重复序列连接因子1(Telomeric-repeat-binding factor 1，TRF1)是端粒长度重要的调节蛋白，能够与端粒DNA相结合，负性调节端粒的长度，维持端粒结构的稳定性。TRF1的水平受到泛素介导蛋白水解作用的调控，TRF1从端粒上脱失后可导致TRF1的泛素化进而被蛋白酶体降解。Atanassov等[24]的一项研究发现USP22可通过去泛素化TRF1参与端粒的维持。沉默USP22及其哺乳动物同源体Sgf1l、ATXN7L3的表达可导致泛素化TRF1的水平升高。过表达野生型USP22可导致TRF1蛋白水平升高，而过表达突变型C185S-USP22可降低TRF1的水平，说明USP22的活性可影响TRF1的稳定性。

2.7 USP22通过上调MDMX及阻遏p53促进肿瘤的发生MDMX是一种新发现的p53结合蛋白，结构上与MDM2同源。MDM2和MDMX能促进泛素依赖的p53降解过程，是p53的两个主要的负性调控因子[25]。Ding等[26]发现在非小细胞肺癌组织中，USP22及MDMX的表达水平较癌旁正常组织显著增高并呈正相关，而p53表达水平则较低，与USP22表达水平呈负相关，而沉默USP22的非小细胞肺癌A549及H460细胞株中，p53、p21、Bax蛋白的表达则有所上升。Lv等[27]指出，在膀胱癌中USP22能够通过上调MDM2抵抗p53的作用，而Ding在A549及NCI-H460细胞系中发现沉默USP22同时激活p53通路能够减少MDMX蛋白的表达，MDMX能够直接与USP22结合并相互作用。利用MDMX shRNA沉默MDMX的表达能够激活p53通路，继而阻止细胞增殖并诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，这与沉默USP22的结果类似，表明MDMX能够影响USP22的调节效应。

3 USP22 的部分影响因素

3.1 Sp1对USP22启动子有抑制作用Sp1是一种特异性的DNA结合蛋白，调控某些启动子富含GC/ GT序列的细胞和病毒基因的转录过程，在肿瘤中的表达明显增高。在致瘤信号通路如RAS/RAF/MAPK和PI3K/Akt中可以观察到Sp1的表达增加。另外，Sp1能够促进许多与细胞生长、凋亡及血管形成相关的基因的表达，如survivin、VEGF、NME5等[28]。Xiong等[29]在对人类肺成纤维细胞的研究分析中发现，USP22启动子序列中包括了一个Sp1链接区、一个CREB/ATF链接区和一个c-Myc链接区，其中Sp1对USP22启动子具有负性调控作用，而siRNA敲除Sp1后对USP22 mRNA具有明显的诱导作用。进一步研究发现，使用Sp1抑制剂光辉霉素A(Mithramycin A)能够明显提高USP22的转录水平。Lv等[27]发现沉默USP22表达后能够有效地抑制膀胱癌EJ细胞的增殖，具体机制为抑制c-Myc基因启动子与转录因子Sp1的结合继而下调myc的表达，从而抑制膀胱癌EJ细胞的增殖。

3.2 cAMP/PKA/CREB信号通路对USP22启动子有激活作用Xiong等[30]在人类USP22基因的5`侧翼序列中的基础启动子区域中发现了cAMP反应元件结合蛋白/活化转录调控因子(cAMP responsive element binding protein/activating transcription factor，CREB/ATF)的结合部位，CREB能够与该结合部位相互反应，在人类宫颈癌细胞和人类肝细胞癌细胞中这一结合部位对于USP22基因的转录活动非常必要。使用siRNA对CREB敲除后能够减低USP22的转录活动和内源性表达。此外，使用PKA抑制剂H-89抑制PKA活动能够降低USP22的启动子活性及其表达。以上的实验结果表明PKA/CREB信号通路在USP22的转录活动中发挥了积极的作用，从而间接地参与了细胞周期调控。

4 USP22 与肿瘤发病特征及预后的研究进展

多项研究显示，USP22在多种肿瘤组织中高表达，与肿瘤的分化、病理分期、淋巴结转移、预后等密切相关，故USP22的高表达可用于肿瘤病情及预后的判断[23，31-37]。

Ning等[32]通过RT-PCR、western blot及免疫组化法分析非小细胞肺癌及对应非癌组织的USP22 mRNA和蛋白质的表达情况时发现，USP22 mRNA及蛋白质在癌组织中的表达水平较非癌组织明显增高，且与肿瘤大小(P=0.029)和淋巴结转移(P=0.026)有相关关系，生存分析及多因素分析显示USP22的表达是影响非小细胞肺癌患者预后的独立预后因素。Piao等[23]通过RT-PCR及免疫组化分析了腮腺导管癌及非癌组织的USP22表达情况，结果显示癌组织USP22 mRNA及蛋白的表达水平较非癌组织明显增高，且与肿瘤的TNM分期有关。多因素分析显示USP22高表达是腮腺导管癌的独立预后因素。Piao等[33]对319例口腔鳞状细胞癌患者进行免疫组化实验检测USP22的表达情况，结果显示癌细胞USP22的表达较正常口腔黏膜细胞有明显升高，而转移淋巴结的表达也较原发癌的表达明显升高，分析显示USP22的表达与淋巴结转移、Ki-67表达、Cox-2表达以及肿瘤复发有相关性，USP22表达阳性患者较表达阴性的患者预后差。另外，使用siRNA转染敲除USP22后的口腔鳞癌细胞株Tca-8113和Cal-27的生长速度较对照组明显减慢。李丽娟等[34]通过免疫组化法对64例喉鳞癌组织检测其USP22的表达情况，并用Kaplan-Meier法与Log-rank法进行生存分析。结果显示喉鳞癌组织中USP22的阳性表达率较正常喉黏膜上皮组织的表达率差异有统计学意义(P＜0.05)，其表达与肿瘤的临床分期、T分期和淋巴结转移之间的差异有统计学意义，而USP22高表达的患者预后较低表达的患者差。

5 USP22 与肿瘤治疗的进展

目前，人们基于泛素化蛋白酶体系统(Ubiquitin proteasome system)已研发出了针对性的靶向治疗药物。硼替佐米(Bortezomib)是首个临床上批准使用、并用于治疗B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的泛素化蛋白酶体抑制剂，而另一种蛋白酶体抑制剂卡非佐米(Carfilzomib)也在2012年被FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗[38]，这显示出泛素化蛋白酶体作为肿瘤有效治疗靶点的重要性。而基于USP22对细胞周期调控、促进肿瘤生长侵袭转移等的作用，针对USP22的特异性抑制因子可能对肿瘤的治疗有一定的价值。

Xiong等[39]的研究发现，USP22的表达受到曲古抑菌素A(Trichostatin A，TSA)的抑制，TSA能够干扰RNA聚合酶Ⅱ与USP22启动子的连接，直接抑制其转录。此外，在人宫颈癌细胞HeLa细胞株中USP22的过表达能够降低TSA诱导的凋亡过程。TSA是一种经典的组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂，多个实验表明，TSA能够通过各种途径诱导细胞凋亡，诱导细胞周期阻滞，发挥抗肿瘤的作用[40-42]。窦云凌等[43]发现，咪达唑仑能够抑制人结肠癌SW480细胞的增殖。咪达唑仑是一种苯二氮卓类中枢麻醉药物，临床上主要用于术前镇静、抗焦虑等。窦云凌等通过使用不同浓度的咪达唑仑处理人结肠癌SW480细胞，发现其能够抑制SW480细胞增殖，并呈时间和剂量依赖性。而进一步研究则发现咪达唑仑可能通过下调人结肠癌SW480细胞的USP22表达，继而通过CDK/Rb通路抑制细胞增殖。

上述的实验结果表明，针对USP22的抑制因子能够成为肿瘤治疗的突破点，但关于USP22的靶向治疗药物尚处于研发阶段，尚无具体的药物投入到临床进行研究。

6 结语

相比起磷酸化、甲基化等翻译后修饰形式，人们对去泛素化调节的研究仍不很透彻，USP22影响细胞增殖的调控机制尚未被完整认识，其在恶性肿瘤的诊断和治疗方面的意义有待人们进一步挖掘。目前已经确定USP22在多种恶性肿瘤细胞中高表达，且与疾病的进展和预后密切相关，这为日后开发以USP22为标靶的抗肿瘤药物提供了理论基础。但目前仍有不少问题需要解决：USP22影响细胞周期调控的信号通路较为广泛，抑制其表达是否会影响正常细胞的生长？USP22对疾病进展及预后的影响是否具有特异性？USP22特异性抑制剂作为抗肿瘤药物的价值有多大？这些问题都需要日后进一步去验证。总而言之，目前针对USP22的分子生物学机制的研究仍较少，其临床意义有待进一步明确。

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Research progress on mechanism of USP22 and its connection with tumor.

LUO Zheng-zheng1,YANG Xiao-min2. 1.Guangdong Medical College,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA;2.Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Huizhou Municipal Central Hospital,Huizhou 516001,Guangdong,CHINA

Ubiquitin specific protease 22(USP22)is a novel deubiquitinating enzyme which cleaves ubiquitin (Ub)from Ub-conjugated protein substrates,affects c-Myc,Bmi-1,FBP-1 and other target genes,and regulates cell cycle progression,cell proliferation and differentiation.It has been reported to be involved in tumor progression.Overexpression of USP22 gene has been found in several tumors such as thyroid carcinoma,laryngeal carcinoma and oral squamous cell carcinoma,which is associated with the stage and prognosis of tumors.This biomarker plays an important role in the research of pathogenesis and therapy of tumor.The study of its function,biochemical mechanism and connection with tumor is a research highlight nowadays.USP22 may be served as a new therapeutic target of tumor,but relevant drugs need to be further researched.

Ubiquitin specific protease 22(USP22);Tumor;Cell cycle;Prognosis

R73-3

A

1003—6350（2016）02—0257—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.029

2015-05-10)

杨小敏。E-mail：hzyxm01@163.com