高血压不同种属动物模型的研究近况

李建橡，马晓聪，邓学秋，岳桂华（广西中医药大学，南宁　530001）

高血压不同种属动物模型的研究近况

李建橡，马晓聪，邓学秋，岳桂华
（广西中医药大学，南宁530001）

高血压；动物模型；非人类灵长动物；综述

高血压是遗传因素和环境因素相互作用而导致正常血压调节机制失衡所导致的疾病，是导致心血管疾病的最危险因素之一［1］。由于高血压发病的具体机制尚未完全阐明，近年来对高血压的研究也一直是热点问题。为了更好的研究高血压的发病机制、防治和预后，动物模型的建立是其研究的重要基础。根据造模种属不同，有不同种属的高血压动物模型；根据造模方法的不同，有遗传性、饮食性、应激性、手术性、神经源性、药物性和基因工程性高血压动物模型，本文对不同种属的高血压动物模型和不同方法的高血压动物模型进行了归纳，为高血压疾病的治疗和预后提供参考。

1　常用的高血压动物模型

1．1高血压大鼠模型

1．1．1遗传性模型自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）是学者Aoki和Okamoto利用周istar大鼠培育的而获得稳定的高血压遗传性，且在SHR的基础上培育出的几个亚系，包括有遗传性高血压品系、Munster品系、盐敏感品系、Sabra高血压品系、Milan高血压品系、中风型高血压品系和Lyon高血压品系。SHR出生后血压随鼠龄而升高，3至4个月时为高血压确立期，6个月时血压升高到顶峰，成鼠血压水平一般＞200mmHg。4周龄时血压虽然正常但会出现心脏重量增加，并随血压升高进一步出现心血管并发症。由于SHR的血压是由多基因遗传决定的，因此建立SHR理想的动物模型对研究高血压病病理、生理、药理等方面具有重要的价值［2］。

1．1．2饮食性模型有研究［3］发现，高尿酸血症与心血管疾病（尤其是高血压病）在流行病学、发病机制以及相关治疗上有密切的联系。有学者［4］发现血压升高可能与血管周围脂肪组织（PVAT）的含量减少有关。建立模拟人类不良饮食方式诱导的高血压动物模型，对进一步研究高血压的防治有重要的价值。张奇等［5］用高嘌呤饲料连续喂食喂养远交群（SD）大鼠17周以上可使其血压达到轻、中度高血压水平，同时还造成肝肾损伤等伴随症状。王倩等［6］发现SD大鼠用高盐饮食3天后收缩压明显升高且持续到实验结束，检测24 h尿量、尿钠均显著增加，血钠、血尿素氮水平均明显升高，血肌酐和24 h尿蛋白的差异无统计学意义，血管紧张素Ⅱ显著下降。研究发现sEH可能在高盐诱导的SD大鼠高血压的发生和发展中发挥重要作用。夏晓莉［7］通过经钴60照射的高脂饲料喂养14周后，成功诱导自发性高血压大鼠出现典型的代谢综合征，为更好地研究代谢综合征及其他基础疾病提供了理想的动物模型。

1．1．3应激性模型一般是利用噪音、足底电击、震荡笼等作为应激原建立应激性高血压动物模型。吴永杰等［8］利用发音器对3月龄SD大鼠实施连续噪音刺激90天，并记录其血压、内皮素－1（ET－1）、血浆一氧化氮（NO）的变化。结果发现，对SD大鼠实施噪音刺激后其血压明显升高，且同时实验组有35%大鼠发生脑血管出血现象，实验组SD大鼠血浆NO含量低于对照组，但ET－1含量高于对照组。表明通过噪音刺激的方法能成功建立听源性高血压动物模型。有学者［9］通过模拟上班白领族常见的复合应激因素，建立慢性应激性高血压（SIH）大鼠模型。另有学者［10］发现空气喷射压力刺激亦可使SHR血压升高，其机制可能与皮质激素释放激素的作用有关。模型组血浆血管紧张素Ⅱ、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义。结果提示应用不良音乐、不规则震荡、部分睡眠剥夺等复合刺激法可成功制备应激性高血压大鼠模型。

1．1．4肾动脉狭窄模型孙亦群［11］在近主动脉端套上U型银夹（内径为0．2～0．25mm），并用镊子夹紧银夹口部，成功建立肾血管性高血压动物模型。有研究［12］发现通过夹住左侧肾动脉，使其缩窄3/4左右，成功建立两肾一夹高血压动物模型（2K1C），与对照组相比，病变以细小动脉为主。另有学者［13］采用“二肾一夹”（2K1C）并同时高脂灌胃法建立高血压并高脂血症大鼠模型，且模型组大鼠血压、血脂在3周后能同步升高，结果表明“2K1C”并添加高脂灌胃法可以成功建立临床高血压并高脂血症动物模型。孙琪等［14］采用一肾一夹法（一侧肾动脉狭窄，对侧肾切除），通过改良制作“Ω”型小夹，小夹内径0．4 mm。结果发现与对照组相比，实验组血压在4周后有明显升高，差异有统计学意义。杨小慢等［15］自制铝夹狭窄双肾动脉建立SD大鼠肾血管性高血压模型，结果：2K2C术后2周大鼠血压即明显升高，显著高于对照组，术后4周血压继续上升，稳定在（157．63±14．13）mmHg，术后8周血压值为（177．98±18．03）mmHg。此法采用自制铝夹能成功复制肾血管性高血压大鼠模型。

1．1．5药物性模型药物性高血压模型较常用的药物有辣椒辣素、去氧皮质酮醋酸纤维素（DOCA）、亚硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME），此外，酸亚砜胺、丁硫氨、维生素D和苯酚、尼古丁、氯化镉等均可用于高血压建模［16－17］。Fink等［18］用一种选择性的内皮素受体激动剂给雄性大鼠持续静脉用药5天，会引起动脉压的持续升高。Colombo等［19］采用皮下渗透微泵植入尼古丁+血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）或盐水在4周C57BI/6小鼠，结果表明小鼠接受尼古丁和AngⅡ相结合治疗相对其他组诱导显著肥大，揭示了尼古丁对心血管重构和高血压之间的相互作用。

1．1．6基因工程模型基因工程是以分子遗传学为理论基础，以微生物学和分子生物学的现代方法为手段，改变动物原有的遗传特性，可获得新品种、生产新产品，可更好的用以高血压的研究。Gois等［20］用孕鼠暴露于泰诺福韦和延胡索酸酯（DF）下，并在3个月及6个月后与对照组进行对比发现泰诺福韦DF组肾小球结构出现变化、收缩压和血浆醛固酮均较高，提示了母鼠暴露在泰诺福韦DF导致肾小球结构改变及变异成高血压的后代。Smillie等［21］采用αCGRP基因敲除小鼠和正常组在14和28天对比研究发现αCGRP基因敲除小鼠出现血压升高和主动脉肥大。

1．1．7神经源性模型神经源性模型主要通过延髓左侧第Ⅸ、Ⅹ颅神经，再从脑干区受到搏动性血管压迫，从而导致减压反射的传入冲动减少，通过交感神经节支配心脏和血管来调节心血管活动，控制外周阻力，最终诱导血压增高［22］。Tsai等［23］在成年雄性C57BL/6大鼠中采用intracerebroventricular注入血管紧张素Ⅱ。使用磁共振成像/扩散张量成像的脑干延髓，进一步发现NTS－NA连接中断是可逆的，且生成由氧化应激水平引起的过氧化物。成功建立了可视化的氧化应激抑郁心脏迷走神经的大鼠神经源性高血压模型。

1．2高血压犬模型

1．2．1饮食性模型在用牛油或猪油喂食5～6周后实验犬血压明显增高，血浆肾素活性和去甲肾上腺素分泌增加，且伴有胰岛素抵抗、高血糖、高血脂等代谢综合征表现［24］。

1．2．2肾动脉狭窄模型有学者［25］通过双肾双夹法复制肾血管性高血压犬模型，术后2个月实验组收缩压与术前1天与对照组比较高出约25mmHg。在术后12个月对照组犬免疫组化染色可见大量AngⅡ受体表达；而对照组仅有少量AngⅡ受体表达。由此表明局部所产生的AngⅡ可能是肾血管性高血压犬血压升高的主要作用机制之一。

1．2．3药物性模型对16周犬注射醛固酮可诱导引起高血压成功建立犬高血压模型；与安慰剂治疗组对比，实验组犬的左心室肥厚和舒张功能受损。这可能与DHA和花生四烯酸增加耗尽心磷脂有关，且发现DHA没有影响线粒体或醛固酮高血压犬的左室功能［26］。

1．2．4神经源性模型Lu等［27］通过经皮catheter－based射频+肾交感神经支配建立实验犬神经源性高血压模型，并提示交感神经系统在调节高血压中起着重要的作用，通过Catheter－based肾脏去神经可引起的血压大幅下降。

1．3高血压兔模型

1．3．1手术性模型高波等［28］采用双肾单夹型改良法建立新西兰大白兔慢性高血压模型，研究发现高血压脑病兔模型的核磁共振灌注加权成像动态变化，提示模型兔发病过程中rCBF先增加后下降而其高峰晚于MAP高峰。

1．3．2神经源性模型杨兴凯［29］通过压迫颈动脉迷走神经成功建立神经源性高血压家兔动物模型。实验组与对照组术前、术后1周收缩压相比没有显著差别；3周时有升高趋势，但差别不明显；术后6周实验组收缩压和术前比较有显著升高。实验组与对照组术后1周，术后3周收缩压都没有显著性差别；术后6周两组收缩压均有显著差别。

2　其他高血压动物模型

2．1高血压羊模型实验羊通过静脉注射血管紧张素Ⅱ或醛固酮可诱导血压升高，其影响可能与外周血管收缩有关，且和中枢RAS或SNS作用无关。孕期母羊通过给予糖皮质激素可发现胎羊在成年后平均动脉压增高，其机制可能与血管紧张素的比例失衡有关［30－32］。

2．2高血压灵长类模型

2．2．1肾动脉狭窄模型非人类灵长类的高血压动物模型的研究比较缺乏，这与动物来源、饲养困难可能有一定关系。奇锦峰等［33］采用2肾1窄型（2K1C）法和2肾2窄型（2K2C）法建立肾血管狭窄性高血压模型猴，2K1C模型血压稳定后比术前升高50%以上，比术前升高80%以上。该法成功建立了高血压模型猴，加之猴子基因与人类基因有93%以上的相似度，故该高血压模型更接近于临床原发性高血压从而更适合于对临床高血压病的研究。

2．2．2基因工程模型Northcott等［34］研究发现与高血压有关的基因在动物模型和非人类的灵长类动物中的区别。对328个可能有关高血压调节的基因进行研究，发现74个基因表达在老鼠和猩猩肾脏中，41个基因表达在大鼠肾脏中，34个猩猩肾脏中表达的基因是大鼠没有的。结果表明，高血压的复杂性可能是gene－by－environment影响的结果［35－36］。

3　灵长类高血压动物模型的优势

目前高血压动物模型的研究主要是以小动物为主，近来研究较多的是手术性高血压动物模型，除了大鼠为实验对象外，还有学者成功建立高血压模型猴的研究。现今高血压动物模型的研究虽然较多，但大动物模型（尤其是非人类灵长类高血压动物模型）的相关研究较匮乏。非人类灵长类动物是医学研究领域一种非常珍贵的实验物种，与其他动物相比，非人类灵长类在遗传学、生理学和解剖学上与人高度相似的特性将在医学研究中发挥重要作用，是进行医学研究的重要工具。近年来，非人类灵长类动物模型在神经学、生殖学、免疫学进行了深入的研究，取得了丰硕的科研成果。但是非人类灵长类高血压动物模型的研究还是较为缺乏，缺乏相应的科研数据。因而如何更好的建立非人类灵长类高血压动物模型，对高血压疾病乃至人类的其他疾病有非常重要的意义。

4　结语

综上所述，遗传性高血压模型中，SHR最接近人类原发性高血压，因此以SHR为代表的实验模型对人类原发性高血压发病机制的研究和防治有非常重要的作用。饮食性高血压动物模型造模方法具有简单、不需手术、人为影响小，效果持久、实用、稳定、可重复性等优点。应激性高血压动物模型较接近人类应激性高血压，但个体差异较大，建模时间较长。通过手术建立肾性高血压动物模型，有建模简便、时间短，效果明显等特点，但与人类原发性高血压有较大的差异。神经源性高血压模型可以直接影响中枢神经系统，避开药物的干扰，此法在高血压的研究方面具有广泛的前景。药物性高血压模型方法具有简单、重复性高、饲养容易等特点，对研究高血压发病机制有很大的价值。基因工程动物模型为高血压的治疗提供了新的靶点，使分子生物学在高血压研究领域中发挥更大的作用。鉴于非人灵长类模型的优势，通过建立更多的非人类灵长类的高血压动物模型，对揭示高血压发病机制、防治和预后问题将会起到重要作用。

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（编辑弓艳玲）

R544．1

A

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2016－06－25

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