急性造血功能障碍1例报道

涂燕云，汪　涛，杨文凤，李岸平，甘龙禹，高　鑫，罗　婷（．广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁　500；．广西中医药大学04级硕士研究生，广西 南宁　5000；．广西中医药大学0级硕士研究生，广西 南宁　5000）

急性造血功能障碍1例报道

涂燕云1，汪涛2，杨文凤2，李岸平2，甘龙禹3，高鑫3，罗婷3
（1．广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁530011；2．广西中医药大学2014级硕士研究生，广西 南宁530001；3．广西中医药大学2013级硕士研究生，广西 南宁530001）

急性；造血功能障碍；不良反应；感染

急性造血功能障碍（acute arrestof hemotopaisis，AAH）又称急性自限性再障综合征或急性再生障碍危象，是指在多种原因下（感染、药物最为多见）出现骨髓造血功能障碍，外周血可表现为一系或多系减少，从而出现相应的临床表现，如发热、贫血、出血或出血倾向等，病情多具有自限性，大多数可自行恢复或经对症治疗后恢复，因为特殊的血象改变，需要与急性再障性贫血、浆细胞白血病等疾病相鉴别，临床上亦经常误诊。因本病来势凶猛，若发现不及时，延误病情，可导致严重的感染，消化道大出血等危及生命的不良后果。现笔者将我院收治的1例报道如下。

1　病历简介

患者，男性，40岁，因“身目黄染1个月”于2015年2月20日在广西医科大学第一附属医院住院，诊断为“慢性重型乙型病毒性肝炎”，查血常规：WBC 8．65×109/L，NEUT% 61．8%，RBC 4．91×1012/L，HGB 146 g/L，PLT 213×109/L；肝功能：TB 335μmol，DB 232μmol，TP 54．6 g/L，ALB 30．2 g/L，ALT 1 046 IU/L，AST 1 205 IU/L；凝血功能：PT 38．8sec，PTA 20．1%；腹部CT检查提示肝脏实质性密度减低；AFP 49．19 ng/m l；HBV－DNA 9．73×104 IU/L。住院期间患者开始口服恩替卡韦（商品名：博路定）0．5mg，每天1次，并先后于3月13日及3月19日行人工肝血浆置换术，术后恢复不理想，自动出院。3月25日患者因上病入住广西中医药大学附属瑞康医院肝内科，继续给予抗病毒（博路定）、抗感染（哌拉西林钠舒巴坦钠3．0 g，每12 h静滴1次，克林霉素0．6 g每12 h静滴1次等）及护肝、退黄等治疗，患者入院后WBC、NEUT水平均在正常值以上，且逐渐升高，伴反复发热，其中一次血常规复查结果显示：WBC 17．52×109/L，NEUT 13．74×109/L，RBC 2．71×1012/L，HGB 99 g/L，PLT 100×109/L。因抗感染效果不理想，于3月30日换用头孢哌酮钠/他唑巴坦钠（商品名：新朗欧，海南通用三洋药业有限公司生产）2．0g，每12 h静滴1次，及依诺沙星0．2 g，每天静滴2次，患者白细胞计数开始下降，4月4日复查血常规见白细胞计数及粒细胞计数恢复正常。经反复3次人工血浆置换术治疗后，患者黄疸值亦接近正常，并于4月29日出院，出院查血常规：WBC 5．09×109/L，NEUT 1．86×109/L，RBC 2．79×1012/L，HGB 104 g/L，PLT 74×109/L。5月7日门诊复查血常规：WBC 4．58×109/L，NEUT 1．63×109/L，RBC 2．91×1012/L，HGB 108 g/L，PLT 78×109/L。5月14日患者因“尿黄、肝功能异常”再次入院，查血常规：WBC 3．71×109/L，NEUT 1．25×109/L，RBC 3．08×1012/L，HGB 111 g/L，PLT 77×109/L。入院后患者多次进行血培养、咽拭子无菌培养以及EB病毒、HIV、疱疹病毒检查结果均为阴性。5月27日转入ICU治疗，5月28日复查血常规示：WBC 0．5×109/L，NEUT 0．03×109/L，RBC 1．2×1012/L，HGB 38 g/L，PLT 29×109/L，同时行骨髓细胞学检查。6月3日骨髓涂片结果回报提示：骨髓增生减低，粒系约占7%，均为幼稚阶段细胞，可见核浆发育失衡，颗粒增多；红系约占18%，以中晚幼红为主，部分细胞核浆发育失衡，成熟红细胞大小不均；见1个巨核细胞，血小板减少，考虑取材欠佳，再生障碍性贫血（AA）待排。此时，停用有可能引起骨髓抑制的药物，并予强有力的抗感染（泰能、莫西沙星、米卡芬净）、刺激粒细胞因子（里亚金200μg每天1次皮下注射）及注射用重组人白介素－11（巨和粒1．0mg每天1次皮下注射）治疗1周后，复查白细胞计数、中性粒细胞计数均未见回升，血小板计数维持也在20×109/L左右，并出现弥漫性脱发现象。经各科室会诊后，于6月1日停用恩替卡韦，换用替诺福韦酯300mg，每天1次口服，并再次行骨髓穿刺，标本送检武汉康圣达医学检验所浦权疑难血液病骨髓病理诊断中心，结果回报：造血组织增生活跃（容量30～40vol%），脂肪组织增生，粒红比偏低（M/E＜1．5∶1）；粒系增生活跃，以中幼及以下阶段为主，少数细胞可见类巨样变；红系增生活跃，比例增高，以中晚幼红为主；巨核细胞增生（0～4枚/HPF），散在，大小形态定位未见异常。6月3日查血象见白细胞、粒细胞、血小板计数开始回升，6月7日血象已恢复接近正常，转回肝病内科住院治疗，复查血象持续升高，并于6月18日出院。门诊随访复查血常规仅见中性粒细胞轻微下降，头发亦开始回生。

2　讨论

患者第一次住院时即有白细胞计数下降趋势，出院时及门诊复查结果均在正常低值以下。5月28日患者出现白系、粒系和血小板的急速下降，网织红细胞极度低下，出现骨髓IV度抑制，当时考虑为继发性改变，倾向于感染及药物导致，但不除外再生障碍性贫血。结合两次骨髓穿刺比来看，骨髓抑制有较大的改善，符合急性造血功能障碍诊断。导致AAH的原因，笔者认为有以下两方面：一是感染，在患者第二次住院时，多次进行血培养、咽拭子无菌培养以及EB病毒、HIV、疱疹病毒检查结果均为阴性，而对可疑的HPV B19感染，我院尚不具备查B19 IgM、B19 IgG以及基因组DNA的能力，所以无法证实HPV B19感染；二是药物引起，从用药时间窗上看，患者自2015年3月开始服用博路定抗病毒治疗，用药前血象均正常，用药后白细胞及中性粒细胞计数持续下降，最低降至粒细胞缺乏水平。在ICU停用可能引起骨髓抑制的药物后1周内连续使用重组人粒细胞刺激因子（里亚金200 μg，每天1次皮下注射）及注射用重组人白介素－11（巨和粒1．0 mg，每天1次皮下注射）后仍未见白细胞及血小板计数的回升，却在停用恩替卡韦片后2天开始恢复。恩替卡韦片2006年在中国上市以来，仅见失代偿肝病患者出现乳酸酸中毒的不良反应报道，并没有出现急性造血功能障碍的相关报道，但是博路定在说明书上明确指出皮肤及皮下组织病变（如脱发）是不良反应之一，所以博路定是怀疑药物之一。另外长期使用新朗欧有导致可逆性中性粒细胞减少症、血小板减少的不良反应，在临床上常见报道，而在两次住院期间均有使用，所以此药物也在怀疑范围内。

国内外学者研究发现人类细小病毒B19感染（human parvovirus B19，HPV B19）是急性造血功能障碍最常见的病因。HPV B19具有嗜红细胞性，可特异性地感染红系祖细胞，对红系祖细胞有特殊的毒性作用，一般认为细小病毒感染会在1～2周内被体液免疫所终止，但是体液免疫对B19引起的细胞病变效应存在缺陷，无法产生有效的抗体反应，从而使感染持续存在，并导致纯红细胞发育不全［1－2］。而对于患有溶血性疾病的患者，红细胞先天发育不良或存活期短，HPV B19侵犯将会造成二次纯红细胞再生障碍，从而加重贫血，或出现急性再生障碍危象［2］。HPV B19可通过血液和血液制品传播，并且可抵抗大多数病毒灭活/去除方法，在我国HPV B19的检测并没有被列为血液制品的筛查项目［3］。对于本例患者，两次住院有大量血浆使用，所以血浆可能是感染HPV B19途径之一。入院后患者出现不间断的发热、口腔溃疡，均有可能是HPV B19感染的前驱症状，网织红细胞、粒细胞计数明显减少也是HPV B19感染的特征性表现，但是缺乏血清学检测B19 IgM、B19 IgG等直接证据，所以无法与其建立直接的联系。

药物导致AAH的病例在国内报道也很多，常见药物有解热镇痛药甲巯咪唑、免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤，氯氮平、他巴唑、头孢菌类以及中药如雷公藤煎剂等，国外仅见零星报道。药物导致的AAH可以以上皮病变、生长期脱发为首发症状，类似于化疗后的不良反应，均认为是细胞毒性物质积聚在外分泌腺结构内所致，而程度与用药时间、用药浓度有密切的关系［4］，这与患者出现的口腔红肿糜烂、脱发症状相符。其机制也许与免疫反应及过敏反应有关，患者血浆中存在破坏或溶解正常红细胞的抗体IgG成分，或因为药物中含有吡唑酮衍生物损害造血功能，或直接抑制骨髓造血细胞DNA的合成，从而影响血细胞的形成［5］。头孢哌酮钠/他唑巴坦钠是复合制剂，主要是通过分别抑制细菌细胞壁的合成及不可逆的竞争性抑制β－内酰胺酶，从而达到杀菌的作用。其导致AAH的机制目前没有一个合理的解释，可能为直接抑制骨髓造血细胞DNA的合成，致血细胞分裂、分化、成熟障碍，从而导致外周血粒细胞、血小板计数的减少。另一方面，头孢菌类抗生素可刺激机体产生药物依耐性抗体（drug－dependentantibodies，DDAbs），该抗体可与其代谢产物形成免疫复合物，并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合，激活补体，导致红细胞破裂；而药物代谢或发生反应后的细胞毒性物质可能直接损伤各系祖细胞，诱导急性造血功能停滞的发生［6－7］。而恩替卡韦（entecavir，ETV）为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成这三个环节抑制HBV的复制，从药物动力学来看，无直接导致AAH的途径，也无法找到相关文献加以支持，但是因为患者血象正常以后，没有换回ETV治疗，所以无法完全排除ETV导致AAH的可能性。

总之，临床上需要重视并加强对本病的认识，避免出现误诊，一旦发现，应积极寻找病因，从病因入手，加强对症支持治疗，帮助患者度过危险期。

［1］Young N S，Brown K E．Mechanisms of disease：Parvovirus B19［J］．N Engl JMed，2004，350（6）：586-597．

［2］Singh S，Chand G，Charan S，etal．Recurrent severeanaemia：A rare presentation of Parvovirus B19 Infection［J］．Journal of Clinical and Diagnostic Research，2014，8（4）：1－2．

［3］何苗，柯玲，李武平．中国献血人群中人细小病毒B19的分子流行病学调查［J］．中国输血杂志，2010，23（10）：890－891．

［4］Choi M J，Kim D Y，Kim J S，et al．Acute vesiculobullous hand dermatitis and anagen effluvium in Ganoderma lucidum－induced ap lastic crisis［J］．Ann Hematol，2013，92（10）：1417－1419．

［5］王天有．急性造血功能停滞研究进展［J］．小儿急救医学，2005，12（1）：75－76．

［6］汪变红，张明智，付晓瑞，等．化放疗骨髓抑制机制及防治研究进展［J］．肿瘤基础于临床，2013，26（2）：162－165．

［7］宋扬，常虹，孟潇．头孢类药物主要不良反应机制［J］．当代医学，2011，17（4）：10－11．

（编辑刘强）

R551．3

A

2095-4441（2016）03－0029－03

2016－05－20

汪涛（1989－），广西中医药大学2014级硕士研究生，研究方向：中西医结合肝胆疾病诊治；E－mail：793233979＠qq．com