PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

皮如玉，李佳蕊

PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

皮如玉，李佳蕊△

卵巢癌起病隐匿，发现时多处于疾病晚期，目前在妇科恶性肿瘤的病死率中居首位，大多数患者死于肿瘤复发和耐药。聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂是一种卵巢癌靶向治疗的新药，能选择性抑制PARP功能以达到靶向治疗的目的。大量试验显示，PARP抑制剂在具有乳腺癌易感基因（BRCA）突变的卵巢癌中有抗肿瘤作用，且有良好的耐受性。PARP抑制剂能显著延长携带BRCA基因突变的卵巢癌患者的疾病无进展生存时间，尤其对铂类敏感、携带BRCA基因突变的卵巢癌患者获益最大。综述PARP抑制剂的作用机制及其代表药物在卵巢癌治疗的临床研究进展。

聚ADP核糖聚合酶类；卵巢肿瘤；基因，BRCA1；基因，BRCA2；药物疗法

卵巢癌在目前妇科恶性肿瘤中病死率居于首位，明显高于子宫颈癌和子宫内膜癌［1］。其中，约70%的卵巢癌死亡患者为晚期高级别卵巢浆液性癌（HGS-OvCa）。临床上常用的治疗方法包括肿瘤细胞减灭术，术后辅以铂类药物为基础的联合化疗，但大多数卵巢癌患者最终死于肿瘤复发和耐药。目前大量临床研究发现，聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂在复发性卵巢癌中有抗肿瘤效果，尤其对铂类敏感、携带乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变（BRCA mutation，BRCA m）的卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗后疾病无进展生存时间（progress free survival，PFS）明显延长［2］。2014年12月，美国食品和药物管理局（FDA）批准奥拉帕尼（Olaparib）可用于治疗携带或可能携带BRCA m进展期卵巢癌［3］。PARP抑制剂作为一种新型靶向药物，为复发性卵巢癌的治疗带来希望。本文就PARP抑制剂在卵巢癌治疗的作用机制及近年来的研究进展加以综述。

1 PARP抑制剂的作用机制

机体有完善的DNA修复系统可以修复细胞内的DNA损伤，维持基因组的完整性。目前研究认为，DNA修复机制包括碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组（HR）修复、非同源末端连接（NHEJ）修复等。

PARP是一个酶家族，由许多成员组成，其功能包括基因转录调节、染色质变形、DNA损伤修复、细胞增殖和分化、DNA甲基化及细胞凋亡等。其中最主要功能为参与BER途径的单链DNA破裂（single-strand breaks，SSBs）的修复［4］。

当PARP缺失或活性被抑制时，因BER功能缺陷SSBs不被修复，进而SSBs通过复制叉缩短，形成双链DNA破裂（double-strand breaks，DSBs）。在正常细胞中，DSBs可以经由BRCA1/2蛋白参与的HR途径修复双链损伤，以维持染色体稳定，不影响细胞生存。在BRCA m的细胞中，BRCA1/2蛋白活性降低或缺失导致HR功能缺陷。在HR功能缺陷的细胞中，DSBs经NHEJ途径使DNA的断端简单链接，破裂损伤未修复继续存在，导致染色体不稳定。在BRCA m的肿瘤细胞中，HR修复功能丧失，使用PARP抑制剂后，SSBs损伤不被修复，不断积聚并形成DSBs，不能通过HR修复，导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，靶向杀死肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。即为合成致死（synthetic lethality）效应［4］。

HR修复或BER途径两者仅一个有缺陷时不会影响细胞的存活，当两个同时存在缺陷时就会导致细胞合成致死。换句话说，正常细胞（HR+，BER+）、未治疗的BRCA m肿瘤细胞（HR-，BER+）和经PARP抑制剂处理后的正常非肿瘤细胞（HR+，BER-）都可以存活。然而，经PARP抑制剂治疗后BRCA缺陷的肿瘤细胞（HR-，BER-）则靶向死亡。

除BRCA基因外其他基因的改变也会影响HR功能，包括EMSY基因的扩增、第10号染色体缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因（PTEN）的缺失或突变、RAD51C基因的高甲基化、ATM基因或ATR基因的突变等，导致HR功能障碍［5］。根据肿瘤基因图谱［5］显示，约50%的HGS-OvCa可能有HR功能缺陷，约10%～18%的卵巢癌患者伴有BRCA1/2基因突变［6］，PARP抑制剂可能使这部分卵巢癌患者获益。

2 PARP抑制剂代表药物

自从PARP抑制剂发现以来，研发了许多药物包括Olaparib、Veliparib、Niraparib、Rucaparib、BMN673等。目前研究最为广泛的是Olaparib。以下将介绍Olaparib和其他代表药物的研究进展。

2.1 O laparib是一种新型口服的PARP抑制剂，体外实验显示Olaparib可抑制多种形式的PARP（包括PARP-1、-2、-3），具有抗肿瘤作用。

Olaparib单药治疗的最大安全剂量（maximum tolerated dose，MTD）为400mg，2次/d。临床试验显示携带BRCA基因突变的卵巢癌患者对Olaparib（400 mg，2次/d）的客观反应率（objective response rate，ORR）为30%～41%［2，7-9］，Olaparib能明显提高患者的PFS。Ledermann等［2］研究了Olaparib维持剂量在铂类敏感型的复发性卵巢癌的治疗效果，结果显示Olaparib可以使BRCA m卵巢癌患者PFS明显延长。在携带BRCA m患者中Olaparib组与安慰剂组的PFS分别是11.2个月、4.3个月（P＜0.000 1），在不携带BRCA m患者中PFS也有提高（7.4个月vs.5.5个月，P=0.007 5）。然而Olaparib组与安慰剂组的总生存时间（overallsurvival，OS）差异无统计学意义（29.8个月vs.27.8个月，P＞0.05）。Fong等［10］研究中发现，Olaparib的抗肿瘤能力与对铂类的敏感性有关。Ledermann等［2］的试验也发现携带BRCA m且对铂类敏感的患者从Olaparib治疗中获益最大。

Olaparib与其他化疗药物、分子靶向药物的联合治疗已投入临床试验，取得了一系列进展。Lee等［11］和DelConte等［12］分别研究了Olaparib与卡铂、脂质体多柔比星联合的治疗效果，结果显示对BRCA m卵巢癌患者有抗肿瘤效果，且基本耐受。Oza等［13］和Liu等［14］分别研究了紫杉醇+卡铂化疗后联合Olaparib维持治疗，Olaparib与血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂西地尼布联合化疗的临床效果，结果显示对铂类敏感的卵巢癌患者的PFS明显延长。

2.2 Veliparib又称ABT-888，是一种新型口服PARP抑制剂，能在微小浓度下抑制PARP-1、PARP-2，并能穿过血脑屏障［15］。

Veliparib单独治疗BRCA m卵巢癌的MTD为400mg，2次/d。Coleman等［15］在携带BRCA m卵巢癌的临床试验中发现，Veliparib具有抗肿瘤效果，ORR达26%。有趣的是，在此项试验中观察到对铂类耐药的患者对Veliparib仍有应答（ORR为20%）。

Landrum等［16］参与的Veliparib与多柔比星、卡铂、贝伐单抗联用的临床试验中发现，在复发性铂类敏感卵巢癌患者中，联合治疗具有抗肿瘤效果，联用时Veliparib的MTD降为80mg，2次/d。

Reiss等［17］研究Veliparib与小剂量放疗联合治疗实体肿瘤和腹膜癌的效果，结果显示卵巢癌患者的PFS延长，且能耐受。

Veliparib与环磷酰胺（CYC）联合治疗BRCA m相关肿瘤在Ⅰ期临床试验观察到具有抗肿瘤作用。但Kummar等［18］的Ⅱ期临床试验将患者分成单独使用CYC与联用Veliparib两组进行对照，结果提示CYC联合Veliparib没有提高卵巢癌患者的ORR与PFS。

2.3 Niraparib又称MK4827，是另一种口服靶向PARP-1/2抑制剂。Niraparib在实验中显示可抑制BRCAm相关肿瘤的生长。Niraparib半衰期较长，每日剂量大于或等于60 mg可发挥抗肿瘤作用。Sandhu等［19］研究Niraparib在BRCA m肿瘤（其中是20例携带BRCA m的卵巢癌）治疗的安全性，试验表明Niraparib在BRCA m卵巢癌中有抗肿瘤作用，推荐剂量300mg，1次/d，患者可耐受。一项Ⅲ期临床试验研究Niraparib维持治疗在BRCA m卵巢癌或HGS-OvCa的效果，Niraparib维持治疗是否能延长PFS，还有待观察。

2.4 Rucaparib又称CO338、AGO14699、PFO1367338，是一种PARP-1和PARP-2的口服抑制剂，已经投入复发性卵巢癌的临床研究，其在临床前试验中显示具有抗肿瘤活性。

Swisher等［20］研究Rucaparib治疗复发性卵巢癌的试验结果显示，其在BRCA m组的ORR最高，Rucaparib在HR功能缺陷（HRD）的卵巢癌中有抗肿瘤作用并可耐受。Rucaparib维持治疗的Ⅲ期试验还在进行中。

2.5 BMN673又称Talazoparib，是一种新型口服PARP抑制剂，比Olaparib的细胞毒性更强［21］。

BMN673在BRCA m上皮性卵巢癌小鼠细胞株的体外实验中可增加腹膜CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞及其产物γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达。试验表明BMN673不仅可以诱导癌细胞自身合成致死，还可以诱导细胞外抗肿瘤免疫以杀死癌细胞［22］。这提示BMN673可与免疫治疗联合，增加抗肿瘤能力。

De Bono等［23］研究BMN673用于进展期或复发性实体肿瘤的治疗，观察到抗肿瘤效果，建议Ⅱ期临床试验剂量为1 000μg/d。目前BMN673用于卵巢癌治疗的试验仍在进行中。

3 PARP抑制剂的安全性与不良反应

根据现有的临床试验结果显示，PARP抑制剂总体有很好的耐受性。研究发现，PARP抑制剂的不良反应主要是血液系统反应［3］。各种代表药的不良反应相似，分为血液系统不良反应和非血液系统不良反应，多是轻至中度，间断性且可以处理的。血液系统不良反应包括贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少等。非血液系统不良反应包括乏力、胃肠道反应（恶心、纳差、呕吐、腹泻、便秘）、头痛、上呼吸道感染、咳嗽、关节痛、肌痛、后背痛、皮疹、腹部疼痛或不适［2-3，7-9，19］。Olaparib用于怀孕小鼠发现，有胚胎毒性和致畸作用［3］。值得注意的是，在Kaufman等［9］涉及193例携带BRCA m卵巢癌患者服用Olaparib治疗的试验中，发生1例骨髓异常增生综合征（MDS）和2例急性髓系白血病（AML）。在目前的临床试验中由PARP抑制剂导致MDS、AML等严重不良反应的数量小，难以系统研究，需要更多的临床观察，PARP抑制剂的远期不良反应还有待观察。

在与其他化疗药物、分子靶向药物等联合治疗时，为避免增加毒副作用，应调整用药剂量，小于单独用药剂量。Olaparib、Veliparib与作用于DNA的化疗药物联合应用会增加骨髓抑制反应，主要是中性粒细胞减少。

4 PARP抑制剂的应用局限

PARP抑制剂在卵巢癌的治疗中取得了巨大的进展，但在临床应用中尚存在问题。其一，如何确定PARP抑制剂的适合患者。美国FDA通过的关于Olaparib的提案中，指出允许Olaparib用于治疗携带或可能携带BRCA m进展期卵巢癌患者，并且已经接受过三种或更多的化疗方案治疗。但临床试验结果显示，不携带BRCA m的患者对PARP抑制剂可能也有反应，PARP抑制剂的应答在对铂类敏感、携带BRCA m的患者中最高。然而，在对铂类耐药的卵巢癌患者中也能对PARP抑制剂有反应。说明PARP抑制剂不仅局限于携带BRCA m的患者，具有HR功能缺陷的患者都有对PARP抑制剂应答的潜能，同时对铂类的敏感性不是指导应用PARP抑制剂的唯一因素。如何判定患者具有HR功能缺陷还有待进一步研究。其二，在临床试验中发现存在患者对PARP抑制剂耐药，如何出现耐药以及克服、改善耐药问题有待解决。有报道部分BRCA缺乏或HR缺陷患者对PARP抑制剂不敏感，包括原发和继发。目前耐药机制还不明确，学者提出了许多有关耐药的假说，其中广泛接受的是BRCA1/2基因二次突变，开放读码框恢复，使其蛋白功能恢复进而对PARP抑制剂耐药［24］。除此之外，耐药的可能机制还包括BRCA1/2亚效等位基因，使BRCA1/2蛋白减少；PARP-1表达丢失，水平或活力下降等［25］。还需进一步研究PARP抑制剂的耐药机制和如何改善耐药状况。其三，PARP抑制剂应用的时机不明确和目前昂贵的价格也是其临床上应用的局限之一。

5 结语

PARP抑制剂在携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌治疗上取得了巨大进展。PARP抑制剂与其他化疗药物、靶向药物、放疗联合治疗方案还有待临床试验进一步研究。PARP抑制剂具有良好的耐受性，其远期不良反应还有待临床观察。临床试验观察到部分患者耐药，目前耐药机制还不明确。确定合适的人群以及最佳的治疗策略仍是今后面临的挑战。

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Research Progress in Poly ADP-ribose Polymerase Inhibitors for Ovarian Cancer Treatment

PIRu-yu，LI Jia-rui.

Shanghai Jiao TongUniversity Schoolof Xinhua ClinicalMedicine，Shanghai200092，China（PIRu-yu）；DepartmentofGynecology，Xinhua Hospital，SchoolofMedicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai200092，China（LIJia-rui）

Ovarian cancer is amalignant cancer with insidious onset，and it remains the leading cause of death from gynecologicalmalignancies.Mostovarian cancer patients die of recurrences and drug-resistance.Poly ADP-ribose polymerase（PARP）inhibitors emerge as a new class of targeted agents for ovarian cancer.PARP inhibitors can inhibit PARP enzyme as target in BRCA mutation-positive cells.With a numberofclinical trialshave shown，PARP inhibitorshave anti-cancer effecton ovarian cancer with BRCA mutations.And the adverse effects are well tolerated.As clinical trials shown，PARP inhibitors prolong significantly the progress free survivalofovarian cancer patientswith BRCA deficiency.In addition，PARP inhibitorsare most active in platinum-sensitive，BRCA mutation-positive ovarian cancer.This review discusses the mechanism of PARP inhibitorsaswellas the clinicaldevelopmentof this classofanti-canceragents in ovarian cancer treatment.

Poly（ADP－ribose）polymerases；Ovarian neoplasms；Genes，BRCA1；Genes，BRCA2；Drug therapy（JInt Obstet Gynecol，2016，43：515-518）

2016-01-21）

［本文编辑王琳］

200092上海交通大学医学院附属新华临床医学院（皮如玉）；上海交通大学附属新华医院妇科（李佳蕊）

△审校者