伏隔核因子1在卵巢癌化疗耐药中的研究进展

郑一頔，汤小晗，卢美松

伏隔核因子1在卵巢癌化疗耐药中的研究进展

郑一頔，汤小晗，卢美松△

化疗耐药是制约卵巢癌治疗效果的主要原因之一，寻找逆转卵巢癌耐药的有效方法是当前国内外研究的热点。近年来研究表明，伏隔核因子1（nucleusaccumbens-1，NAC-1）在卵巢癌中的过度表达不仅在其发生发展、转移复发中起重要作用，而且与化疗耐药密切相关。NAC-1通过调节药物耐药相关的多种信号通路，导致卵巢癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性降低。因此以NAC-1为靶点逆转卵巢癌耐药可能为治疗开辟新的思路，NAC-1特异性抑制剂联合其他化疗药物有望成为卵巢癌新的治疗策略。现就NAC-1在卵巢癌化疗耐药中的研究进展进行综述。

伏隔核因子1；伏核；卵巢肿瘤；药物疗法；抗药性，肿瘤；药物耐受性；信号传导

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，高居生殖系统肿瘤病死率首位［1］。在过去的30年中，卵巢癌的发病率增长了近3倍，严重威胁女性生命健康。由于卵巢癌起病时症状隐匿，同时缺乏有效的早期诊断方法，因此早期病变不易发现，多数患者发病时已进入晚期。晚期卵巢癌患者的预后，很大程度上取决于对化疗药物的敏感性。大多数患者对初始化疗的有效率约为60%～80%，但由于原发性与获得性耐药的存在，不仅化疗药物的有效率降低，患者的5年生存率尚不足20%，严重影响患者预后。因此，化疗耐药是制约卵巢癌治疗效果的一个关键因素，然而目前尚未发现逆转卵巢癌耐药的有效方法。近几年研究表明，伏隔核因子1（nucleus accumbens 1，NAC-1）在卵巢癌化疗耐药的过程中发挥重要作用，现对此进行综述。

1 NAC-1

NAC-1属于Bric-a-brac痘病毒/锌指蛋白BTB/POZ（Bric-a-brac/Pox virusand Zinc fingers）家族。该家族蛋白在进化上具有较高的保守性，从果蝇到人体内都有分布。BTB/POZ的N-末端含有一个共同的BTB/POZ结构域，C-末端含有一个或多个锌指模体。其中N-末端的结构域约含115～120个氨基酸，是介导蛋白-蛋白相互结合、同源二聚体和异源二聚体形成的重要结构域。迄今为止，该家族蛋白已经被证明在细胞转录调控、增殖和凋亡、形态维持、离子通道组装、蛋白泛素化降解等途径中发挥了重要作用［2］。

伏隔核相关基因1（nucleus accumbens associated 1，NACC1）定位于人类染色体区Ch19p13.2，编码NAC-1的表达。NAC-1最初是在鼠可卡因成瘾性实验中鉴定并克隆的［3］。NAC-1的羧基末端不含锌指模体，取而代之的是BEN结构域，介导NAC-1蛋白-蛋白或蛋白-DNA的相互作用［4］。NAC-1作为一种核因子，与其他分子或自身结合形成NAC-1转录复合体，发挥相应的调控作用。越来越多的研究表明，NAC-1在卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌等多种恶性肿瘤中呈过表达状态，参与肿瘤的发生、发展、复发、转移以及化疗耐药［5-7］。

2 NAC-1在卵巢癌中的基本特征

综合国内外文献，NAC-1在卵巢癌中的基本特征包括以下几个方面。①促进卵巢癌细胞生长增殖：NAC-1通过转录下调其下游基因生长阻滞和DNA损伤诱生蛋白45-γ结合蛋白（growth arrestand DNA damage inducible protein 45-γinteracting protein，Gadd45GIP1）的表达促进肿瘤细胞增殖；②抑制卵巢癌细胞衰老：NAC-1通过调节ΔNp63的转录，上调ΔNp63的表达，ΔNp63与细胞衰老相关因子p21的催化剂相互作用，抑制p21的转录，遏抑肿瘤细胞衰老；③促进卵巢癌的转移及侵袭：NAC-1通过下调丝裂原活化蛋白激酶激酶4（mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4）水平，抑制核因子κB（NF-κB）磷酸化以及通过上调叉头框蛋白Q1（forkhead box Q1，FOXQ1），介导肿瘤细胞发生上皮间质转化（epithelialmesenchymal tansition，EMT），促进肿瘤的侵袭和转移；④表达量与卵巢癌的病理级别呈正相关：随着病理级别的升高，NAC-1表达逐渐增强；⑤降低卵巢癌患者的生存期：NAC-1过度表达的卵巢癌患者无病生存期约为6个月；⑥降低卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性［8-11］。近年来，关于NAC-1与卵巢癌化疗耐药的报道越来越多。2006年，Nakayama等［12］通过一系列实验证明NAC-1在耐药性卵巢癌中的表达异常增高，表明NAC-1可能是一种重要的卵巢癌耐药相关基因。

3 NAC-1在卵巢癌耐药中的机制

3.1 与NAC-1化疗耐药有关的信号通路NAC-1参与卵巢癌化疗耐药与多种信号通路相关，目前研究较明确的是NAC-1/生长阻滞和DNA损伤诱生蛋白45（growth arrestand DNA damage inducible protein 45，Gadd45）信号通路、NAC-1/高迁移率族蛋白1（highmobility group protein B1，HMGB1）信号通路、NAC-1/脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）信号通路。这些信号通路并非相互独立，而是彼此交叉、相互作用，形成了非常复杂的NAC-1耐药调控网络机制。

3.1.1 NAC-1/Gadd45信号通路Gadd45信号通路包括Gadd45α、Gadd45β、Gadd45γ和与这三者结合的Gadd45GIP1（也称为CR6结合因子1，CRIF1）。在以往的报道中，Gadd45通路在促进肿瘤细胞周期停滞和凋亡中发挥重要作用［13］。研究证明前列腺癌中Gadd45α表达上调会增加前列腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。Gadd45GIP1在正常组织中表达，包括甲状腺、心脏、淋巴结、气管、肾上腺，而在肾上腺腺瘤、甲状腺乳头状癌中的表达则下调［14］。

Jinawath等［15］研究证明卵巢癌中NAC-1抑制其下游基因Gadd45GIP1的表达，降低卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。在卵巢癌耐药细胞系中增加Gadd45GIP1的表达可以部分恢复耐药细胞对紫杉醇的敏感性。NAC-1下调Gadd45GIP1表达的同时会抑制Gadd45γ的表达。近年研究证实，细胞核内的NF-κB刺激c-myc表达下调，阻碍Gadd45α和Gadd45γ活化，抑制MKK4通路，下调MKK4，阻止p38/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，JNK）磷酸化，从而促进卵巢癌细胞生长，抑制癌细胞凋亡。抑制NF-κB通路会增加卵巢癌细胞对紫杉醇和顺铂的敏感性［16］。因此Gadd45是NAC-1/Gadd45通路与NF-κB/c-myc/Gadd45通路在卵巢癌耐药机制中的“交叉点”，发挥关键性作用。

3.1.2 NAC-1/HMGB1信号通路研究表明，NAC-1通过调节HMGB1促进癌细胞自噬，从而增强卵巢癌对化疗药物的耐药性［17］。HMGB1是一个高度保守的重要的自噬调节蛋白，在大部分人类肿瘤中表达异常增高。HMGB1可通过激活表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）下游MKK/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途径促进Beclin-1-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Ⅲ复合物的形成，从而调控自噬体的形成并参与顺铂和紫杉醇耐药［18-19］。NAC-1可通过调节HMGB1的表达，参与HMGB1转位和释放至细胞质的过程，增强卵巢癌细胞的自噬活性。研究者在加入顺铂的卵巢癌细胞中抑制NAC-1的表达，自噬相关蛋白LC-3Ⅰ/Ⅱ表达下降，p62表达上调，自噬被抑制。同时显著提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性，顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用变强。自噬作为化疗耐药的主要机制已被广泛报道［20］。提示NAC-1参与细胞自噬，并且NAC-1调控的自噬与卵巢癌耐药密切相关，NAC-1可能是一个自噬调节因子。

该研究还进一步发现，NAC-1主要定位于细胞核，作为一个转录调节剂。NAC-1在有顺铂等杀伤肿瘤因素存在的条件下促进HMGB1的转录，使细胞质中的HMGB1表达上调，而HMGB1会打断Belin-1和Bcl-2的结合，HMGB1与Belin-1结合，增强自噬活性。另外抑制HMGB1的表达不仅能抑制自噬的发生，而且具有促进肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤耐药的作用。肿瘤细胞凋亡过程被抑制是顺铂耐药的机制之一［21］。因此NAC-1/HMGB1信号通路在卵巢癌顺铂耐药中发挥的作用可能不仅仅是通过自噬这一条途径，可能还包括抑制卵巢癌细胞凋亡途径。

3.1.3 NAC-1/FASN信号通路近年研究发现，仅仅改善NAC-1/Gadd45和NAC-1/HMGB1信号通路并不足以完全恢复卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性，因此推测有另外的通路发挥作用。Rahman等［22］证实NAC-1通过上调FASN的表达降低卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性。使用FASN抑制剂C93可以促进NAC-1高表达的耐药细胞凋亡。FASN作为脂肪酸合成的关键酶，在很多肿瘤中表达上调，如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等。在乳腺癌中，FASN过表达产生大量的棕榈酸，减少药物引起的细胞凋亡，降低化疗药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。

卵巢癌中FASN的表达与蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化密切相关，使用FASN抑制剂如C75、浅蓝菌素等可以打断AKT磷酸化［23］。磷酸化的AKT在促进肿瘤细胞生长增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进血管生成、抵抗化疗和放疗中发挥重要作用。AKT的激活和过度表达与卵巢癌对顺铂、紫杉醇耐药有关。因此NAC-1可能通过上调FASN，促进AKT的表达与磷酸化，导致卵巢癌产生耐药性。其中已经证实的是人类第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）/PI3K/AKT信号通路是卵巢癌产生抗药性的重要通路［24］。NAC-1/FASN通路在耐药方面可能与PTEN/PI3K/AKT信号通路有相关性。对卵巢癌细胞使用FASN抑制剂后，可以导致丙二酰辅酶A的累积，产生细胞毒性，并抑制磷脂生成进而减少细胞膜的合成。同时可以引起AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活，产生细胞毒作用，造成肿瘤细胞的死亡［25］。这两种途径可能解释了脂肪酸合酶抑制剂逆转NAC-1高表达卵巢癌耐药的机制。虽然NAC-1/FASN通路是如何促进卵巢癌化疗耐药的分子机制仍不清楚，但为我们提供了一个新的研究方向。

3.2 与NAC-1有关的调控途径

3.2.1 EMT Yeasmin等［26］研究表明NAC-1通过Gadd45通路抑制下游基因MKK4引起NF-κB磷酸化，使转录因子Twist表达上调，从而抑制E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达；同时Gao等［10］研究发现，NAC-1可上调FOXQ1在卵巢癌中的表达，两种途径协同介导卵巢癌细胞发生EMT，促进卵巢癌的转移及侵袭。现有研究证明，调控肿瘤细胞EMT发生的信号通路，如PTEN/PI3K/AKT、NF-κB、Notch等信号通路也是抗肿瘤药物顺铂、吉西他滨等发生耐药过程中重要的调控途径［27-29］。抑制EMT相关转录因子（Zeb1、Slug），阻断其下游因子的表达，可以逆转肿瘤细胞间质化状态，恢复肿瘤对抗肿瘤药物的敏感性。因此NAC-1/EMT信号途径可能是NAC-1耐药机制网络的重要组成之一。近年研究证明，癌细胞经诱导发生EMT后，不仅获得对化疗的抗药性，而且还具有肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的特性［30］。

3.2.2 CSCs也称肿瘤起始细胞（tumor intiating cells，TICs），是肿瘤组织内具有无限增殖、自我更新及多向分化能力的细胞，具有高致瘤性和抵抗放化疗等特点。近年来卵巢癌被认为是一种CSCs疾病，原发性卵巢癌对顺铂和紫杉醇高度耐药。肿瘤细胞获得干细胞的能力通常是上调多能分化因子的表达，如Nanog、Notch、nestin和Oct-4等。研究证实，NAC-1可以与多能分化因子结合，参与胚胎干细胞多潜能性及自我更新过程［31］。其中Nanog与NAC-1结合形成转录复合体，维持细胞的多潜能性。卵巢癌干细胞中Nanog高表达与卵巢癌化疗耐药有关。提示NAC-1可能是通过调节卵巢癌干细胞的多潜能性，使卵巢癌细胞对治疗产生原发性耐药，或在治疗过程中产生获得性耐药［32］。

3.2.3 Notch通路在卵巢癌中，NAC-1与Notch-1分子受体和其配体Jagged-1存在共上调表达的现象。Notch-1与Jagged-1相互作用可以形成内分泌环路，激活Notch信号通路。研究表明，Notch信号通路通过促进EMT表型和CSCs的发生，介导肿瘤细胞产生耐药性［33］。因此Notch通路、EMT、CSCs三者形成一个耐药环路。NAC-1可能作用于三者相互作用的任意环节，发挥卵巢癌抗药性。

3.3 NAC-1在抗肿瘤药物中发挥的作用目前较为推崇的卵巢癌治疗方案，是在细胞减灭术后以紫杉醇和铂类为主的辅助性化疗［34］。紫杉醇通过稳定微管结构、抑制微管解聚、阻断染色体的定位和与纺锤丝的连接发挥抗癌功能。同时紫杉醇促进细胞凋亡，在分裂间期终止癌细胞分裂。Nakayama等［12］研究发现，卵巢癌SKOV3和HeLa细胞系中诱导NAC-1缺失突变体N130的表达，使NAC-1失活，影响NAC-1同源二聚体形成；而特异性转染NAC-1的小干扰RNA（siRNA），可降低NAC-1的正常表达。同时发现N130和siRNA均会导致卵巢癌细胞在G2/M期被阻滞，癌细胞增殖能力减低，并且发生凋亡。提示NAC-1可能与β-微管蛋白结合或者调节有丝分裂的调定点基因，如Mad2和BubR1基因，降低卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性，阻碍紫杉醇抗肿瘤作用。

4 问题与展望

目前NAC-1主要作用于卵巢癌化疗耐药的分子信号总共有3种：NAC-1/Gadd45通路、NAC-1/ HMGB-1通路和NAC-1/FASN通路。与此同时NAC-1与Notch通路、EMT、CSCs三者密切相关。但是以上通路并不能完全解释NAC-1在卵巢癌耐药中的作用机制，因为化疗耐药是多基因参与、多因素介导、多信号通路完成的复杂过程。NAC-1在卵巢癌耐药中的作用为解决卵巢癌耐药问题提供了可能。NAC-1可以联合其他治疗靶点，共同预测卵巢癌耐药的发生，为卵巢癌患者提供更加个体化的治疗方案，改善卵巢癌的治疗效果，提高患者的生存率。当前特异性作用于NAC-1的药物还未能应用于临床，还需进一步完善NAC-1耐药的框架机制，发现针对NAC-1或NAC-1上下游的治疗靶点。并且NAC-1作为维持干细胞多潜能性的关键因子，如何在针对NAC-1的靶向治疗中避免影响其正常的生理功能，也仍待解决。因此，以NAC-1为切入点研究卵巢癌耐药具有一定的研究前景和应用价值。

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Research Progressof NucleusAccumbens1 in Ovarian Cancer Chemoresistance

ZH ENGYi-di，TANGXiao-han，LUMei-

song.DepartmentofGynecology and Obstetrics，The FirstHospitalofHarbin MedicalUniversity，Harbin 150001，China

LUMei-song，E-mail:lumeisong0417@163.com

Resistance to antineoplastic drugs is a major cause that leads to poor treatment effect in ovarian cancer. Finding effectiveways ofovarian cancer chemoresistance reversalhas become a hotspotathome and abroad.A rapidly growing number of recentstudies shows that，overexpression ofnucleusaccumbens1（NAC-1）in ovarian cancer is notonly involved in pathogenesis，progression，metastasis and recurrence，butalso closely related with tumor resistance.NAC-1 regulatesmultiple signal pathways of ovarian cancer chemoresistance to reduce anti-tumor drugs sensitivity.Therefore，the specific targeting of NAC-1 could open new avenues for reversing ovarian cancer chemoresistance，the specific inhibition of NAC-1 activity in ovarian cancer cells combined with chemotherapy is expected to be an effective cancer treatment strategy.This article reviews themechanism ofNAC-1 in ovarian cancer chemoresistance.

Nucleus accumbens 1；Nucleus accumbens；Ovarian neoplasms；Drug therapy；Drug resistance，neoplasm；Drug tolerance；Signal transduction（JInt Obstet Gynecol，2016，43：510-514）

2016-02-14）

［本文编辑王昕］

150001哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科

卢美松，E-mail：lumeisong0417@163.com

△审校者