绝经期激素替代治疗的相关肿瘤风险研究进展

陈醒，周应芳，白文佩

绝经期激素替代治疗的相关肿瘤风险研究进展

陈醒，周应芳，白文佩△

绝经期激素替代治疗（MHT）已被证实能有效缓解绝经期综合征，但其在临床上的应用也经历了曲折的过程。随着人们对激素疗法认识的不断深化，激素治疗的风险也不断被人们所熟知，尤其是激素相关的肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等。目前已有很多临床研究阐述了激素治疗的相关肿瘤风险。有子宫的患者使用雌激素治疗（estrogen therapy，ET）增加患子宫内膜癌的风险，需加用孕激素（estrogen-progesterone therapy，EPT）保护子宫内膜；EPT连续用药比序贯用药能更好地保护子宫内膜；对于已患子宫内膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加肿瘤复发风险，并能改善生存质量。ET和EPT能增加卵巢癌的风险，且与病理类型有关；卵巢癌术后使用MHT并不增加复发的风险和死亡率，不影响预后。ET可能会降低乳腺癌风险，而EPT可能会增加乳腺癌的风险；乳腺癌患者不适用激素疗法。但是上述许多结果均需要临床研究的进一步检验，有些问题还缺少相关研究，甚至有些结论互相矛盾。综述近几年的临床研究结果，深化对激素治疗的认识，为临床指导激素治疗提供最新依据。

激素替代疗法；围绝经期；绝经后期；肿瘤

绝经期激素替代治疗（menopausal hormone replacement therapy，MHT）是针对女性卵巢功能衰退、性激素水平低下而采取的医疗措施。MHT自20世纪40年代开始应用，至今已有70多年的历史。但是MHT的发展和人们对MHT的认识却非常曲折，MHT的应用也经历了大起大落的过程。在MHT应用的过程中，其对绝经相关的症状具有良好的疗效，有效性已经得到公认；然而，人们更为关心的则是MHT对远期相关疾病，尤其是激素相关肿瘤的影响。本文总结近几年MHT的相关肿瘤风险的临床研究进展，即MHT的安全性，从而为指导围绝经期和绝经后期的妇女使用激素治疗提供最新的依据。

5 激素治疗的定义

关于激素治疗的名词使用，目前国内外对此意见不一。有的用hormone therapy（HT），有的用hormone replacement therapy（HRT），还有的用menopausalhormone therapy（MHT）。目前国际上使用更多的是MHT。上述三者的基本含义是一致的，都是泛指绝经相关的激素治疗，包括雌激素治疗（estrogen therapy，ET）和雌孕激素治疗（estrogenprogesterone therapy，EPT）。

2 MHT的适应证

MHT的适应证主要有以下三方面。①绝经相关症状：主要有血管舒缩症状（潮热、出汗）、睡眠质量下降、情绪障碍（易怒、焦虑、烦躁、抑郁等）及随后的生活质量下降。②泌尿生殖道萎缩相关症状：主要有阴道干燥、性交痛、萎缩性阴道炎、反复泌尿系感染等。③骨质疏松症：包括高危患者的预防和治疗。对于有上述症状的围绝经期和绝经后期妇女，激素治疗具有显著的疗效［1-2］。

3 MHT与肿瘤

MHT的有效性早已被人们所熟知，但其安全性目前还有诸多争议。尤其是妇科相关肿瘤子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。历史上也曾经有很多大型的临床研究，但是结果还需要长期的观察以及更多的临床研究加以支持，甚至有些结论还存在些争议。

3.1 子宫内膜癌在MHT应用的历史上，曾经因为单用雌激素使子宫内膜癌发生率增高，一度导致MHT的应用跌到谷底。后来人们发现，对于有子宫的患者，在MHT时添加孕激素（即EPT）之后，能够有效保护子宫内膜，不增加甚至降低子宫内膜癌的发生率。EPT分为连续用药和序贯用药。从保护子宫内膜的角度来看，EPT连续用药优于序贯用药。

3.1.1 EPT连续用药EPT连续用药定义为雌激素和孕激素每个月均至少服用25 d。最新的一项Meta分析显示，EPT连续用药的子宫内膜癌相对风险（RR）分别是0.81（95%CI：0.72～0.90，病例对照研究）和0.74（95%CI：0.63～0.87，队列研究）［3］。对于EPT连续用药的时间问题，目前还有争议。有研究表明连续EPT 10年以上仍然有很好的降低子宫内膜癌发生率的作用（OR=0.37，95%CI：0.21～0.66）［4］。然而，美国一项队列研究发现只有短期（10年以内）的连续EPT对降低子宫内膜癌发生率有效（RR=0.53，95% CI：0.39～0.73），应用超过10年该保护作用消失（RR=0.98，95%CI：0.63～1.54）［5］。更有研究发现应用10年以上EPT增加了子宫内膜癌发生率（RR= 1.43，95%CI：1.11～1.83）［6］。因此，连续EPT长期使用的安全性还需要更多的临床研究加以证实。此外，体质量指数（BMI）水平也对EPT疗效有影响。多项临床研究证实肥胖的女性使用EPT能更好地降低子宫内膜癌的风险。而BMI正常的女性使用EPT没有显示出对子宫内膜的保护作用［4-6］。

3.1.2 EPT序贯用药EPT序贯用药是指孕激素只在后半周期应用，即每月孕激素使用时间10～14 d。大部分的临床研究发现，EPT序贯用药能够增加子宫内膜癌的发生风险［3，6-7］。只有少数研究未能发现此现象，其原因可能与受试者人数太少以及孕激素暴露时间较长有关［3］。Brinton等［3］的Meta分析显示，每个月孕激素服用少于10 d，患子宫内膜癌的RR为1.76（95%CI：1.51～2.05），而每月孕激素服用时间在10～24 d时，并未发现子宫内膜癌风险升高（RR= 1.07，95%CI：0.92～1.24）。虽然序贯用药的子宫内膜癌风险比连续用药高，但风险仍低于单用雌激素法［8］，这也有力支持了孕激素能够减少子宫内膜癌的风险。长期使用EPT序贯用药对子宫内膜癌的影响也有研究，结果发现使用EPT序贯用药10年以上，子宫内膜癌风险升高（RR=1.88，95%CI：1.36～2.60），而使用EPT连续用药则有明显的保护子宫内膜的作用（RR=0.64，95%CI：0.49～0.83）［3］。

3.1.3 子宫内膜癌患者术后MHT的安全性对于已有子宫内膜癌的患者，术后MHT的安全性尚无定论。大部分临床试验针对的是1期和2期的子宫内膜癌患者。结果发现，1期和2期子宫内膜癌患者术后使用雌激素，并未明显增加肿瘤的复发风险，且改善了患者的生存质量。但是否加用孕激素目前还有争议，需要更多临床试验的证实［9］。另有研究指出，有MHT使用史的妇女，子宫内膜癌预后和生存率均好于未使用过MHT者［10］。近期的一项Meta分析也发现，对于进展期和复发的子宫内膜癌患者，尚无足够证据表明任何剂量和类型的MHT能改善患者的生存率，但是使用低剂量的激素可能比高剂量的激素有更好的生存率［11］。因此，子宫内膜癌患者是否可应用MHT还需要更多的临床试验加以证实。目前尚不推荐有子宫内膜癌病史患者使用MHT［2］。

3.2 卵巢癌MHT与卵巢癌风险的关系文献报道结论较为一致：ET和EPT均增加了卵巢癌的发生风险。一项总结了10个大型临床研究的Meta分析表明，ET增加卵巢癌的发病风险（HR/RR=1.37，95% CI：1.19～1.58）；EPT也增加卵巢癌的发病风险（HR/ RR=1.27，95%CI：1.18～1.36），且连续用药（HR/RR=1.27，95%CI：1.04～1.54）和序贯用药（HR/RR= 1.31，95%CI：1.08～1.58）的结论一致［12］。来自美国国立卫生研究院美国退休人员协会的饮食和健康研究发现，长期（＞10年）使用ET（RR=2.15，95%CI：1.30～3.57）和EPT（RR=1.68，95%CI：1.13～2.49）均可导致卵巢癌发病风险增加，且EPT导致的卵巢癌发病风险增加与是否是序贯用药（RR=1.60，95%CI：1.10～2.33）和连续用药（RR=1.43，95%CI：1.032～2.01）没有关系［13］。一项来自芬兰的病例对照研究显示，ET 5年以上能够轻度增加卵巢癌的发病风险（OR= 1.15，95%CI：0.99～1.32）。EPT序贯用药也能增加卵巢癌的发病风险（OR=1.35，95%CI：1.12～1.63），其中服用甲羟孕酮的风险（OR=1.56，95%CI：1.12～2.16）高于炔诺酮（OR=1.21，95%CI：0.89～1.65）。而EPT连续用药并未发现能增加卵巢癌的发病风险［14］。另一项Meta分析总结了52个临床研究，发现使用过MHT的患者（ET或者EPT）其卵巢癌发病风险升高（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19），即使后期停用MHT，其卵巢癌的发病风险仍然是升高的（RR=1.10；95% CI：1.01～1.20），且卵巢癌发病风险升高与开始MHT的年龄无关［15］。如换算成绝对数，即50岁左右开始MHT的妇女，服用时间为5年，则每1 000位MHT的妇女会增加1例卵巢癌患者，每1 700例MHT妇女中会增加1例因卵巢癌而死亡的患者；服用10年后，每600例MHT妇女会增加1例卵巢癌患者，每800例MHT妇女会增加1例因卵巢癌死亡的患者［14］。

MHT对增加不同病理类型的卵巢癌的发生风险是不同的。有文献表明，MHT能够增加浆液性卵巢癌的发病风险（HR/RR=1.46，95%CI：1.28～1.67），与黏液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌关系不大［11］；也有研究表明使用ET 5年以上可以降低黏液性卵巢癌的发病风险（OR=0.35，95%CI：0.19～0.67）［13］。EPT序贯用药使用5年以上会增加卵巢子宫内膜样癌的发病风险（OR=1.88，95%CI：1.24～2.86）［13］。

有Meta分析表明，卵巢癌术后患者服用MHT并不增加卵巢癌的复发，不影响卵巢癌患者的生存率，且不论是早期还是晚期的卵巢癌患者。对于年轻卵巢癌患者，虽然MHT能够缓解围绝经期症状并预防心血管疾病和骨质疏松，但是目前尚缺乏足够多的证据证实其利弊，所以卵巢癌患者术后服用MHT仍未得到应用［16-17］。也有报道对于能够彻底切除病灶的卵巢癌患者，MHT可能改善患者的预后［18］，但是对于不能完全切除病灶的患者，尚未有试验证实MHT的安全性。因此，卵巢癌患者手术使用MHT可能是安全的，但是仍缺少更多的临床研究的证实。

3.3 乳腺癌MHT所致乳腺癌的风险与激素种类、方法、开始服用的时间有关。①ET与EPT。早期的妇女健康促进（WHI）研究发现，已切除子宫的妇女使用ET，乳腺癌的发病风险有降低的倾向（RR= 0.80，95%CI：0.62～1.04）；11年后进行随访发现（ET连续使用7年后再停用4年），乳腺癌的风险降低了（RR=0.77，95%CI：0.62～0.95）。这些结果提示对于已切除子宫的妇女来说，ET是安全的［19］。随后英国的百万妇女研究中发现，平均使用MHT 2.6年，ET（RR=1.3）致乳腺癌的风险要低于EPT（RR=2.0）［18］。此后的各项临床研究结果均表明，ET对乳腺癌的安全性要高于EPT［18］。但是ET是否增加乳腺癌的发病风险仍有争议。此外，EPT可能会导致乳腺癌死亡率的增加（RR=1.96，95%CI：0.98～3.94），但ET并未发现此现象［20］。②孕激素的种类。在EPT中，与其他孕激素相比，使用天然孕激素和地屈孕酮能够降低乳腺癌的发病风险（孕酮：RR=1.00，95%CI：0.83～1.22；地屈孕酮：RR=1.16，95%CI：0.94～1.43；其他孕激素：RR=1.69，95%CI：1.51～1.90）［21］。在另一项大型观察性研究中发现，使用炔诺酮（RR=2.03，95%CI：1.88～2.18）比使用甲羟孕酮（RR=1.64，95%CI：1.49～1.79）患乳腺癌的风险要更高［22］。③EPT的方法。有研究发现，使用6个月以上EPT的人群中，EPT序贯用药（RR=1.78，95%CI：1.64～1.90）相对于EPT连续用药（RR=2.44，95%CI：2.17～2.72）的乳腺癌发病风险更低［21］。在一项有9 956例乳腺癌患者参与的病例对照研究表明，EPT连续用药相对于EPT序贯用药有更高的乳腺癌发病率。EPT连续用药和EPT序贯用药的RR与服用时间的关系分别是3年内为1.39（95% CI：1.17～1.64）vs.1.17（95%CI：1.06～1.29）；3～5年为1.76（95%CI：1.43～2.18）vs.1.39（95%CI：1.20～1.61）；5年以上为2.16（95%CI：1.71～2.71）vs.1.70（95%CI：1.43～2.03）［23］。④开始服用的时间。MHT所致的乳腺癌风险与使用者开始服用的时间有关。有研究发现，ET对绝经5年内的较年轻妇女的乳腺癌风险没有影响，但可以降低绝经5年以上的妇女的乳腺癌风险［24-25］。对于EPT与开始服用时间的关系，有研究表明，绝经5年内使用EPT和绝经5年以上使用EPT的乳腺癌RR分别是1.77（95%CI：1.07～2.93）和0.99（95%CI：0.74～1.31）［26］。

3.4 其他肿瘤

3.4.1 肺癌有关MHT与肺癌关系的研究，最著名的是2009年WHI的研究。该研究发现，MHT并不增加肺癌的发病风险，但是因肺癌而死亡的人数增加，尤其是非小细胞肺癌［27］。最近的研究继续随访了6年，发现停用MHT后肺癌死亡增加的风险趋于减弱［28］。另外一篇Meta分析也未发现MHT增加肺癌的风险（sES=0.99，95%CI：0.90～1.09）［29］。

3.4.2 结直肠癌、食管癌、胃癌关于MHT与结肠癌关系的文献报道较少。近期一项澳大利亚的研究发现，ET能够减少结直肠癌的发病风险［30］。一项英国的Meta分析也显示MHT能减少食管癌（RR= 0.68，95%CI：0.53～0.88）、胃癌（RR=0.75；95%CI：0.54～1.05）和结直肠癌（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90）的发病风险［31］。

5 结语

综上所述，MHT与肿瘤风险的研究主要集中在妇科肿瘤。①子宫内膜癌。有子宫的患者使用ET增加患子宫内膜癌的风险，需加用孕激素（即EPT）保护子宫内膜。目前的证据提示EPT连续用药比序贯用药有更好地保护子宫内膜的作用。但EPT是否具有长期的保护作用尚有争议。对于已有子宫内膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加肿瘤复发风险，并能改善生存质量，对于进展期和复发性子宫内膜癌，其安全性尚未得到证实。②卵巢癌。MHT（ET和EPT）能够增加卵巢癌的发病风险，且不同的病理类型风险程度也不同。卵巢癌术后使用MHT并不增加复发的风险，也不增加死亡率，不影响卵巢癌的预后，但是缺乏更多的临床研究证实。③乳腺癌。ET可能会降低乳腺癌风险，而EPT可能会增加乳腺癌的风险。乳腺癌患者不适用MHT。MHT对其他肿瘤的研究较少。目前，人们对MHT的肿瘤风险认识还不完全，有些结果还有争议。对于已患有相关肿瘤的患者，目前还缺乏更多的临床研究证实MHT的风险。大部分的临床研究样本均为西方女性，是否可以完全推广到中国人群尚不清楚。迫切需要更多的来自中国女性的MHT与肿瘤风险的临床研究数据。随着越来越多的临床研究结果的出现，人们对MHT认识将不断加深，这将有利于进一步规范MHT的使用，使得MHT能够更好地造福女性的健康。

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Research Progress of the Risk of Tumors of Menopausal Hormone Replacement Therapy

CHEN Xing，ZHOU Ying-fang，

BAIWen-pei.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China（CHEN Xing，ZHOUYing-fang）；DepartmentofObstetricsand Gynecology，Beijing Shijitan Hospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing 100038，China（BAIWen-pei）

BAIWen-pei，E-mail：bwp66@163.com

Menopausalhormone replacement therapy（MHT）hasbeen proven to alleviatemenopausalsyndrome.But the application ofMHT experienced ameandering and winding process.With the changing attitude towards MHT，the risk ofMHT has been widely recognized，especially hormone-associated tumors，such as endometrial cancer，ovarian cancer and breast cancer.Now the risk of tumors on MHT has been reported by a large number of clinical studies.ET in women with an intact uterus is associated with increased endometrial cancer risk.To diminish this increased risk，concomitant progestogen is recommended forwomenwith an intactuteruswhen using ET.Womenwho have used progestins continuously are at lower risk of endometrial cancer compared with sequentially.Estrogen may not increase the recurrence of endometrial cancer and can improve the quality of life to women who have had early endometrial cancer.ET and EPT can increase incidence of ovarian cancer，which isassociated with pathological type，however，towomen who have had surgery ofovarian cancer，MHT application may not increase the recurrence and mortality of ovarian cancer，so as the prognosis.ETmay reduce the risk of breast cancer while EPTmay not.For women who have breast cancer，MHT is not recommended.But lots of conclusions above need to be further certified.Some issues cannot be solved now，while some conclusions are even contradictory.This paper will review conclusionsof latestclinicalstudies to enhance the understanding ofMHTand provide newestevidence aboutMHT.

Hormone replacement therapy；Perimenopause；Postmenopause；Neoplasms（JIntObstetGynecol，2016，43：489-492，496）

2016-01-25）

［本文编辑王琳］

国家自然科学基金（81270666）

100034北京大学第一医院妇产科（陈醒，周应芳）；首都医科大学附属北京世纪坛医院妇产科（白文佩）

白文佩，E-mail：bwp66@163.com

△审校者