NK-1抑制剂阿瑞匹坦治疗化疗所致恶心呕吐的研究进展

石 磊，王丽丽

(1.浙江省肿瘤医院肿瘤内科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西医结合医院检验科，浙江 杭州 310003)



NK-1抑制剂阿瑞匹坦治疗化疗所致恶心呕吐的研究进展

石 磊1，王丽丽2

(1.浙江省肿瘤医院肿瘤内科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西医结合医院检验科，浙江 杭州 310003)

恶心、呕吐是目前恶性肿瘤患者化疗后产生的较为常见的不良反应之一，按照发生的时间可以将其分为急性、延迟性和全期。若对于该症状不予以及时控制，将导致患者的生活质量急剧下降，还会导致患者的治疗依从性降低，由此看来，及时、有效的控制恶性肿瘤患者化疗所致恶心呕吐，不仅能够改善患者的临床症状还能提高患者的生存质量，提高临床预后。NK-1抑制剂目前已经广泛应用于临床中，其临床治疗效果也较为显著，值得临床推广应用。

肿瘤患者；NK-1抑制剂；阿瑞匹坦；恶心、呕吐；预防治疗

据相关调查显示，我国恶性肿瘤的发病率呈逐渐上升趋势，目前临床治疗恶性肿瘤的主要方法为化疗，但一般患者经过化疗治疗后会出现恶心、呕吐的现象。不良反应的发生不仅影响患者的身心健康，还降低患者的生活质量，并且增加患者的心理负担，继而影响患者的后续治疗[1]。近几年来NK-1抑制剂能够有效降低化疗患者的胃肠道反应，阿瑞匹坦是NK-1抑制剂中的一种代表性药物，其能够抑制恶心、呕吐的信号向神经中枢的发送的过程，继而起到止吐的效果。本次研究特针对研究分析NK-1抑制剂阿瑞匹坦治疗化疗所致恶心呕吐的临床效果及其进展进行研究分析，研究结果报道如下。

1 NK-1抑制剂的作用机制

P物质及其受体是目前研究恶性肿瘤患者化疗后恶心、呕吐的临床治疗药物的新靶点。所说的P物质实际是一种含有11个氨基酸的多肽链，其与NK(神经激肽A)以及NK-B(神经激肽B)均属于速激肽家族。该家族的受体包括NK-1、NK-2、NK-3 三种亚型。P物质及其免疫反应物在嗜铬细胞、孤束核、迷走神经、最后区等化疗后产生呕吐的关键部位中广泛存在。其主要结合位于肠、中枢神经以及外周神经处的NK-1受体，继而呈现多种生物效应。P物质具有兴奋NK-1引发呕吐的作用，而NK-1受体拮抗剂主要是通过结合NK-1受体，继而组织了P物质的作用点。NK-1受体拮抗剂可以通过血脑屏障结合大脑中的NK-1受体，并且其具有较高的选择性和亲和力，而对于其他两种压型的亲和力较低。通过选择性拮抗NK-1受体，达到阻断细胞毒性物质导致的恶心、呕吐。目前有临床研究者表示，NK-1受体拮抗剂具有比5-HT3受体拮抗剂更加宽广的对各种致吐物的活性谱，并且发现，其对于迟发性的呕吐具有更加突出的临床疗效[2]。

2 NK-1受体拮抗剂在肿瘤化疗所致呕吐治疗中的应用

阿瑞匹坦作为第一个应用于恶性肿瘤患者化疗所致呕吐治疗的 NK-1受体拮抗剂，标志着新一代的恶性肿瘤患者化疗所致呕吐治疗药物的正式进入临床。阿瑞匹坦对于白细胞毒性化疗药物所致的呕吐具有一定的抑制作用，对于服用顺铂药物后导致的呕吐具有较好的致吐作用，且已经成为目前弱代谢恶性肿瘤患者的首选止吐药物。有临床研究表示，在存在中、高度致吐的化疗药物中，与阿瑞匹坦联合应用能够明显改善化疗后患者的恶心、呕吐症状。目前临床中也经常将阿瑞匹坦与其他的化疗药物联合应用，结果也证实了，阿瑞匹坦的止吐效果较为显著。除了阿瑞匹坦外，临床中常用的NK-1受体拮抗剂还有马罗吡坦、卡索吡坦、沃氟皮坦及维替吡坦等，马罗吡坦是以一个用于防治动物严重呕吐的药物，阿瑞匹坦的前体物质是福沙吡坦，有临床研究表示，口服125mg阿瑞匹坦与注射115mg福沙吡坦具有生物等效性。其目前主要用于改善对阿瑞匹坦口服耐受较差的患者。目前有研究者正在研发NK-1受体拮抗剂的新一代药物—卡索吡坦。具报道目前已经完成II期及III期的临床试验，研究者在中度化疗所致呕吐治疗研究中，采用卡索吡坦150mg,加入地塞米松和昂丹司琼，研究发现，有85%患者产生完全疗效反应，然而单独使用地塞米松和昂丹司琼治疗的患者仅有70%有效。综合数据得出，卡索吡坦的临床疗效明显优于地塞米松和昂丹司琼，其可以明显改善化疗所致的呕吐。并且口服、静脉注射均可，其而安全性较高。

目前，有关其与阿瑞匹坦致吐效果的研究还比较少。因此还有待进一步研究。

3 NK-1受体拮抗剂类药物的不良反应

NK-1受体拮抗剂较5-HT3受体拮抗剂而言，普遍存在较好的耐受性，一般在前期的临床应用中未见明显的毒副作用。目前临床中常用的NK-1受体拮抗剂 阿瑞匹坦，据相关文献资料报道，其主要的临床不良反应的严重程度介于轻度和中度之间，常见的不良反应为困倦、打嗝、便秘、头痛、厌食以及肝指数谷丙转氨酶值升高等，此外还包括恶心、脱发及腹泻等。此外，鉴于药物在代谢途径中对CYP3A4产生的抑制作用，因此阿瑞匹坦还有可能对异环磷酰氨的代谢造成一定的影响，因此应该避免两种药物同时应用。福沙吡坦的主要不良反应为药物输注局部疼痛、输注部位硬结及头痛。并且福沙匹坦二甲葡胺输注后，在患者体内转化为阿瑞匹坦，所以一般口服制剂发生的不良反应在输注的过程中也可能会发生。

4 讨论

恶心、呕吐是恶性肿瘤患者经过化疗治疗后的不良反应之一，由于化疗导致的恶心、呕吐按照发生的时间不同分为急性期、延迟期以及全期。若对患者的恶心、呕吐不进行正确的处理极有可能严重影响患者的生存质量，同时还会降低恶性肿瘤患者对于治疗的依从性。目前临床中常采用神经激肽受体拮抗剂(NK-1受体拮抗剂)以及5-羟色胺-3受体拮抗剂(5-HT3受体拮抗剂)进行预防性治疗。其中，NK-1受体拮抗剂在目前临床中应用最为广泛，其用于消化系统的止吐以及抑郁、焦虑等不良症状的缓解，并且其临床疗效较为显著。NK-1受体拮抗剂凭借其在临床应用中的耐受性较好，毒副作用少而备受关注。大量的临床研究也证实，NK-1受体拮抗剂能够有效的缓解恶性肿瘤患者因化疗产生的急性恶心、呕吐等症状，而对于延迟性的止吐作用也较5-HT3受体拮抗剂效果好[3]。

化疗药物能够刺激患者胃肠道的黏膜上嗜铬细胞，释放刺激中枢神经系统的物质，导致中枢神经做出相应的应答反应，继而导致机体出现胃肠刺激症状。止吐药物虽然属于消化系统药物的范畴，而不属于抗肿瘤药物范畴，但其用于恶性肿瘤的辅助治疗效果十分显著。顺铂是临床中常见的化疗药物之一，其具有较高的抗癌活性，并且交叉耐药性较低，但其能使患者发生恶心、呕吐等不良反应，进而增加患者的身心负担[4]。以往主要采用第一代5-羟色胺-3受体拮抗剂进行预防性治疗，但该类药物对延迟期的恶心、呕吐的预防效果并不理想[5]。阿瑞匹坦是一种主要针对神经激肽-1受体的一种阻断剂，其具有较高的选择性和亲和力，能够穿过血脑屏障，进一步通过中枢机制抑制化疗所致的不良反应(恶心、呕吐)。其能够长时间维持中枢的活性，有效提高恶心、呕吐的控制率。采用该药物进行治疗，患者可以不用再进行其他的止吐药物的应用和静脉补液，不仅能够提升患者的舒适度，还能缩短住院时间[6]。

有研究者通过对比的方法，综合评价NK-1受体拮抗剂对于恶性肿瘤患者化疗所致的恶心、呕吐的缓解作用。研究结果现实，两组患者均成功进行一个周期的治疗，结果发现，研究组患者在急性期、延迟期以及全期的呕吐发生率分别为13.3%、30.0%、33.3%；对照组患者分别为26.7%、56.7%、60.0%。由此看来，应用阿瑞匹坦预防性治疗的一组患者对化疗药物所致的恶心、呕吐在急性期、延迟期以及全期的缓解率分别为86.7%、70.0%和66.7%，这一结果也可以初步证实其临床疗效较为显著。而对比观察两组患者的其他不良反应发现，其中主要的不良反应为头晕、头痛、口干以及呃逆等，但其不良反应的总发生率比较，研究组为20.0%，对照组为23.3%，两组患者的不良反应比较差异不具有显著性，不具有统计学意义(P>0.05)。并且上述的不良反应均较轻微，不予处理即可自行缓解。由此看来，阿瑞匹坦不仅对恶性肿瘤患者化疗所致的恶心、呕吐具有明显的缓解作用，同时还不会增加患者其他不良反应的发生率。更进一步说明了其治疗效果。有研究者通过研究分析了阿瑞匹坦与格拉司琼联合治疗在恶性肿瘤患者化疗中的临床应用价值，研究结果显示，在急性期、延迟期的缓解率分别为10.0%、65.0%。与单纯的格拉司琼用药组患者比较差异具有显著性，具有统计学意义(P<0.05)，这一研究结果提示阿瑞匹坦联合格拉司琼能够有效缓解因化疗所致的呕吐症状，并且患者的耐受性较好。本次研究与大多数的研究结果一致，应此本次研究具有一定的临床依据。

5 展望

NK-1受体拮抗剂对于恶性肿瘤患者化疗后产生的恶心、呕吐症状的缓解效果较为显著，该类药物的临床研究及其临床应用前景明确，能够较好的实现个体化治疗，其在化疗药物所致的呕吐的控制能够达到用药的合理性以及经济性统一。值得注意是随着医学经济学在临床中地位的不断突出，阿瑞匹坦的价格也随之提升，目前这种药物还尚未列入医保报销的范畴。目前，随着人们对NK-1受体拮抗剂的不断深入研究，已经研发出一系列的选择性NK-1受体拮抗剂，并且还构建了与NK-1受体拮抗剂以及功能相关的疾病模型。深信在不久的将来一定能够研发出不良反应更少、选择性更高的药物。

[1]王绍志,柴连海,张勇，等.阿瑞匹坦对癌症化疗患者口服羟考酮控释片药代动力学的影响[J].中国生化药物杂志,2015,(6):133-136

[2]郭小渝,郑儒君,李俊英，等.阿瑞匹坦应用于肺癌化疗患者中的效果观察[J].临床肺科杂志,2015,(12):2153-2155,2156

[3]农巧红,王树滨,彭小丹，等.阿瑞匹坦与托烷司琼联用或单用预防晚期肺癌顺铂化疗引起呕吐的比较研究[J].中国医药,2015,10(8):1123-1125

[4]李爱洁,陶海涛,汪进良，等.阿瑞匹坦预防顺铂化疗所致恶心和呕吐的疗效分析[J].中国药物应用与监测,2015,(2):73-75,81

[5]陈诚,王晓华,邓荣，等.阿瑞匹坦预防中重度致吐性方案所致化疗相关性呕吐的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2015,(8):718-721

[6]陈志宾,李雅静,王怀松，等.阿瑞匹坦预防含顺铂的两药方案治疗Ⅳ期肺癌所致呕吐的临床研究[J].现代肿瘤医学,2015,(23):3421-3423

石磊(1981～)男，山东临沂人，硕士，主治医师。

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1008-0104(2016)06-0158-02

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