AGTR1基因多态性与心血管疾病的关系
2016-03-09姚懿桐董天葳张磊艺
姚懿桐,王 爽,董天葳,张磊艺,杨 军
(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003)
AGTR1基因多态性与心血管疾病的关系
姚懿桐,王 爽,董天葳,张磊艺,杨 军
(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003)
AGTR1;基因多态性;心血管疾病
随着社会的进步人们的生活水平不断提高,心血管疾病的发病率也随着逐年增加,其发病率和死亡率已超过其他疾病而居第一位,成为中国人口死亡的首位原因[1]。心血管疾病是一系列涉及循环系统的疾病,其中包括高血压、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等,以上这些疾病都有着相似的病因与发病机制。随着基因组学技术的进步和发展,寻找相关基因以指导临床个体化治疗已成为临床研究和发展的趋势。目前已知肾素-血管紧张素(RAS)系统在机体心血管的调节中起着重要作用,1型血管紧张素Ⅱ受体基因(AGTR1)是肾素一血管紧张素系统(renin一angiotensinSystem,RAS)最为重要的三个基因之一,它是血管紧张素Ⅱ产生生物学效应的关键环节,其编码的血管紧张素Ⅱl型受体主要通过与血管紧张素Ⅱ结合而发挥收缩血管、调节血压和控制醛固酮释放等生物学效应。因此,AGTR1多态性与心血管的关系已成为近年来关注的焦点。本文对AGTR1与心血管疾病关系的研究进展报道如下。
1 AGTR1结构、分布与功能
由AGTR1基因编码的AGTR1受体属于G蛋白耦联受体家族,由359个氨基酸组成,分子量为41KD(约4.1×104M),包含5个外显子和4个内含子,拥有7个由疏水氨基酸组成的α螺旋区段,前后7次穿过细胞膜的脂质双层。它在许多器官如心脏、肾脏、骨骼肌、脑、肺、肝、肾上腺等器官中均有表达,它是心血管系统中最重要的受体之一[2],AGTRI是血管紧张素2的特异性受体,血管紧张素2需与之结合后才能发挥生物学效应,其通过RAS系统引起平滑肌血管收缩,另一方面增加交感神经兴奋性以及抗利尿激素的释放,调节醛固酮的分泌引起肾脏水钠重吸收作用。AGTR1对心血管系统的发育、功能稳态;对电解质、体液的平衡;对血压的调节都起着重要作用。在心肌肥厚、心肌纤维化、高血压、心肾功能不全等疾病的治疗方面也具有重要意义。
2 AGTR1基因多态性及其分布
AGTR1 基因与高血压的关系研究较多的是其基因多态性。1994 年法国研究员 Bonnardeanx 等人[3]第一次应用PCR技术分析白人的AGTR1受体基因,发现了5 个多态性位点(A1062/G,A1166/C,G1517/T,A1878/G ,T573/C),这里A1166C替换频率最高。其中位于3′末端非翻译区的第1166位核苷酸的碱基发生突变即1166位腺嘌呤被胞嘧啶取代,呈现出三种基因型即AA型、AC型、CC型[4]。由于该位点是位于3’侧翼区5’ 端的非编码区,为开放阅读框架,其点突变并不影响 mRNA 的剪接和加工,因此认为该位点突变不引起功能性改变,它可能是参与 mRNA 转录与翻译过程的调控,从而影响 了AGTR1 的作用。AGTR1主要分布于血管平滑肌、心肌组织中,以及肾脏、肾上腺、脑等器官,它的分布和密度具有组织特异性。在心房周围心外膜AGTR1 呈点状分布,在心脏传导系统中 AGTR1 密度高,在周围心肌组织中AGTR1呈低密度分布,而心房肌AGTR1的分布又显著高于心室肌。在大鼠及人类的神经系统中也有AGTR1受体存在。 AGTR1的1166位基因突变呈现的基因多态性是参与高血压发病的重要分子基础,有研究统计提示 AGTR1 的A1166C 基因多态性分布,在白种人、日本人和中国人中的报道并不一致,其相关性存在种族、地区等差异[5]。
3 AGTR1生物学效应
AGTR1发挥生物学效应主要是通过:①介导外周血管收缩,增加外周血管阻力,使心肌收缩力增强,心排血量增加。②引起去甲肾上腺素释的释放增加,抗利尿激素的过渡激活,醛固酮释放增加等引起肾脏重吸收增加,引起水钠潴留。③增强交感神经兴奋性,导致神经递质释放增加,以及儿茶酚胺释放入血,导致血压升高。④刺激心血管平滑肌增生、肥大,降低动脉管壁的顺应性,参与动脉粥样硬化的发生发展。⑤AngⅡ直接通过与心肌细胞上特异的AGTR1结合对心肌产生正性肌力作用,此过程是通过激活磷脂酶C,使二磷脂酞肌醇水解为二磷脂酞甘油(DG)和三磷脂酞肌醇(IP3),促进细胞内钙离子释放增多,从而增强心肌收缩力。
4 AGTR1基因多态性与心血管疾病的关系
4.1 AGTR1基因多态性与高血压病的关系
随着经济的发展和人们饮食的改善,高血压患病率逐年增加,是我国中老年人的最常见的心血管病之一,也是危害其他心、脑血管疾病的首位危险因素。流行病学指出,在高血压人群中有2/3的患者一生中不知道自己患有高血压病,有3/4的血压升高的患者没有接受药物治疗。世界卫生组织研究的数据显示,有近半数的脑梗死患者及心血管疾患的患者的死亡是由高血压导致的。也有研究显示,10年后全世界每10个人就有3个人将患有高血压疾病,我们目前仍然是以药物治疗高血压疾病为主,对降压药物的选择主要还是依照医师的临床经验以及临床的用药指南[6]。临床上患者对降压药物的敏感性及不良反应存在着很大的个体差异,往往需要调整药物剂量及联合用药方能达到良好的降压效果,这不仅影响高血压患者的治疗效果,也是对医疗资源的一种浪费,同时也大大加重了高血压患者的经济负担。因此能否从疾病诊断的开始就直接给与患者最佳的降压方案,是临床医师一直以来的困惑。2005年3月22日,由美国食品和药品管理局发布的关于药物基因组学资料的指南中,其主旨是在在推进“个体化用药”的进程,根据每个人基因的差异来进行个体化治疗,使患者在享有最大药物疗效的同时,只面临最少的不良反应。随着基因组学技术的进步和发展,研究者发现每个患者对降压药物的反应即敏感性存在着个体差异,其个体化差异是源于遗传基因的不同,通过对患者遗传基因的检测,特别是对相关的基因的单核普酸多态性(SNP)检测,来指导临床个体化用药,从一开始就给与患者最佳的治疗方案,减少药物不良反应,进而达到真正的个体化用药。肾素-血管紧张素(RAS)在高血压病的发病中起着重要作用,其中血管紧张素II为RAS的主要效应物质,其主要是以收缩外周血管,增加回心血量的方式介导高血压的发生。已经克隆出来的血管紧张素II的受体有AGTRI、AGTR2、AGTR3、AGTR4四个亚型,目前认为血管紧张素Ⅱ生物学效应几乎均为AGTR1介导的,作为RASS的关键基因,该基因与原发性高血压的发生发展国内外均有报道。研究指出AGTRI的1166位点发生突变与原发性高血压的关系最为紧密,对其他位点的研究较少。以往从基因水平研究高血压的发病机制只针对单个基因,单一位点,而原发性高血压的发病过程是十分复杂的,它的病因实际上多因素尤其是基因与环境因素共同的作用下形成的。Bonnardeaux 等[7]人在1994年发现AGTR1与原发性高血压具有相关性后,关于AGTRI是否为高血压的候选基因已成为国内外学者研究的焦点。一些学者发现,AGTR1的1166位上的碱基A突变为C与原发性高血压有关。也有研究得出,AGTR1的1166位碱基突变是原发性高血压的一个危险因素,并且在有遗传家族史中的病人中危险因素更高[8]。但也有不一致的结论,认为该基因多态性位点与高血压的发生发展无关。结论不一的原因可能是遗传基因的异质性,种族不同基因分布频率是存在差异的,正常汉族人 C 等位基因型频率低于欧洲高加索白人[9]。研究结果的不同还可能与样本量过小不能大量的检出易感位点有关。
4.2 AGTR1基因多态性与冠心病的关系
冠心病是指在动脉硬化基础上,冠状动脉发生的粥样硬化引起的管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血缺氧或坏死导致的心脏病。急性心肌梗死是冠心病的严重事件,是冠状动脉斑块不稳定或急性血栓形成造成的血管突然闭塞导致的心肌细胞的坏死和死亡,伴有肌钙蛋白的增高及心肌酶学的改变。近年来有研究发现,动脉粥样硬化是一系列特殊的炎症反应,其中血管紧张素Ⅱ参与该病的发生发展,而AGTR1是RAS最重要的受体,血管紧张素Ⅱ大多数生物学效应都由它介导,引起平滑肌细胞的增殖及迁移、以及细胞外基质形成、刺激炎症介质的分泌和活性氧的释放、抑制纤溶物质的激活并促使血栓形成,最终导致斑块破裂和血栓形成而触发心肌梗死。因此AGTR1与心血管疾病紧密的联系在一起。AGTR1的重要作用使其基因多态性受到广泛关注。在对大鼠心肌细胞实验的研究中发现,AGTRI受体在缺血区的表达明显高于非缺血区,表明了AGTR1与冠心病的发生存在相关性。Nakauchi[10]等在研究日本人发生心肌梗死的患者中发现 AGTR1基因多态性可能与冠心病的发生相关。同时也存在的不同的观点,张阮障[11]等对我国深圳地区冠心病的人群研究中发现 AGTR1基因多态性与冠心病的发生无关。樊晓寒[12]等认为AGTR1的A1166C基因多态性与冠心病的发病无关,但其多态性与冠脉病变的严重程度有关(P=0.03)。1994年Tiret 等[13]在1994年最先指出 AGTR1的A1166C基因多态性变异与心肌梗死的发病相关,但之后的研究结却有较大差异。另有研究发现 AGTR1的A1166C基因多态性变异可协同其他基因多态性变异显著增加人群罹患 AMI 的危险。目前国内外对AGTR1基因多态性与心肌梗死的研究较少。彭建业[14]等研究得出AGTR1的A1166C与心肌梗死的发病无关,但与冠数病变的支数和 Gensini 积分有关。另外也有一些研究认为AGTR1的A1166C基因多态性与冠心病无关。因此,AGTR1的A1166C基因多态性是否与冠心病存在相关性,及其与冠心病发展的程度的关系,还需要大量的临床实验研究予以验证。
4.3 AGTR1基因多态性与动脉僵硬度的关系
国内外对动脉僵硬度与心血管病的危险因素进行了相关性研究,表明从最初的内皮功能障碍到粥样斑块的形成,最后斑块破裂等一系列心血管危险事件,其早期的血管功能改变主要为动脉僵硬度的增加。因此早期发现血管功能的异常,尤其在粥样斑块未形成之前就进行早期干预治疗,对预防冠心病的发生有着前瞻性意义。脉搏波速度(pulse wave velocity, PWV)因其无创性、安全性、简便性等特点被欧美等发达国家作为动脉僵硬度的一个检测指标。有研究表明AGTR1受体阻滞剂能有效改善动脉僵硬度。外国学者Malika[15]通过对未服用降压药物的原发性高血压病患者的研究证实,患者年龄增加,A1166C基因突变患者比纯合子AA型患者的脉搏波速度(pulse wave velocity, PWV)显著升高,血管僵硬度程度显著(P=0.0002)。以上研究初步提示AGTR1与动脉僵硬度相关,并且影响着高血压患者动脉硬化的病理进程。目前国内外对AGTR1与动脉僵硬度的研究较少,其相关性有待进一步的研究。
4.4 AGTR1基因多态性与心力衰竭的关系
慢性心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的失代偿阶段,是心脏的收缩和舒张功能发生障碍导致心排血量绝对或相对减少,不能满足组织代谢需求的一种病理状态临床综合征。近年来的研究指出,神经-体液机制激活是导致心力衰竭发生与发展的关键途径。其中RAS系统起着重要调控作用。心力衰竭时,肾血流减少,RAS被激活,其中Ang II是RAS系统的关键成员,其通过AGTRI受体结合发挥收缩血管,加速细胞的凋亡,引起心室重构等作用,,以上结果提示,AGTR1基因多态性可能与心衰的发生发展密切相关。 Hindorff[16]发现在接受治疗的高血压白人中,AGTR1基因多态性中表现为CC型的患者其心力衰竭发病的危险性比 AA型增加。Sanderson[17]等人对82位心力衰竭患者随访1年发现,AGTR1AC基因型与心力衰竭的死亡率相关。也有研究表明AGTR1与心力衰竭无关,其中瑞士的 Andersson[18]对扩张型心肌病的心力衰竭患者的研究中发现携带 1166C 等位基因者与心力衰竭预后无关。刘俊双[091]等对135名心力衰竭患者AGTR1的A1166C基因型检测通过病例对照研究发现AGTR1的A1166C与慢性心力衰竭无关。因此AGTR1的A1166C是否与心力衰竭存在相关性还有待进一步研究。
5 结语
综上所述,目前已有很多研究表明AGTR1的A1166C基因多态性与心血管病的相关性,但也有许多研究结论与之相桲,原因可能与种族、地域及遗传异质性有关。随着人类基因组学、药物基因组学的飞速发展,研究学者们将筛选出有关的候选基因,明确不同人群AGTR1基因多态性与心血管疾病的关系,就在不久的将来,人们将通过检测AGTR1的A1166C基因多态性变异,通过基因导向治疗,实现心血管病患者的个体化治疗。
[1]胡东生,顾东风. 中国1980-2010年心血管疾病流行病学研究回顾[J]. 中华流行病学杂志,2011,32(11):1059-1064
[2]Dana CC,Christopher SC,Mark JR,et al.Haplotype diversityacross 100 candidate genes for inflammation,lipid metabolism,and blood pressure regulation in two populations[J].Am JHum Genet,2004,74:610-622
[3]Bonnardeaux A, Davies E , Jeunemaitre X , et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J]. Hypertension,1994,24(1):63-69
[4]徐雯,朱铁兵,杨志健,等. 血管紧张素 II-1 型受体基因 A1166C 多态性与原发性高血压的相关性研究[J]. J Chn Cardiol(China), 2002,18:556-559
[5]马萍,陈丽娜,覃数,等.血管紧张素Ⅱ-1 型受体基因多态性与宁夏回族原发性高血压的相关性研究[J].华中科技大学学报(医学版),2011(6):730-732
[6]Kearney PM,Whelton M,Reynolds K,et al. Global burden of hypertension:analysis of worldwide data[J]. Lancet, 2005, 365(9455):217-223
[7]Bonnardeaux A,Davies E,Jeunemaitre,et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J]. Hypertension, 1994, 24(1):63-69
[8]左彦方,龙爱梅.血管紧张素Ⅱ-1 型受体基因 A1166C 多态性与原发性高血压易感性的 Meta 分析[J]. 循证医学, 2008, 8(6):349-353
[9]林从容,吴可贵,谢良地,等.Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因多态性与福建地区高血压的关系[J]. 中华医学遗传学杂志, 2000, 17(4):299-300
[10]Nakauchi Y , Suehiro T, Yamaoto M, et al. Significance of angiotensin I converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism as risk factors for coronary heart diseas[J]. Atherosclerosis,1996,125(2):161-169
[11]张阮障,王沙燕,戴勇,等.血管紧张素转换酶和血管紧张素受体基因多态性与冠心病的关系[J].中国心血管杂志,2004,9(1):24-27
[12]邱春光,樊晓寒,樊红霞,等.血管紧张素转换酶和血管紧张素 II-1型受体基因多态性与冠心病的相关分析[J].中国分子心脏病学杂志,2003,3(4):202-206
[13]樊晓寒,李玲,邱春光,等.冠心病患者血管紧张素 II-1 型受体基因多态性分析[J].郑州大学学报,2004,39(4):584-586
[14]Tiret L, Bonnadeaux A, Poirier O, et al. Synergistic effects of angiotensin- converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction[J]. Lancet, 1994, 344(8927):910-913
[15]Rehman A, Rahman AR, Rasool AH. Effect of angiotensin II on pulse wave velocity in humans is mediated through angiotensin II type 1(AT(1)) receptors[J].J Hum Hypertens,2002,16(4):261-266
[16]Malika L, Carlos L, Sylvie G, et al. Angiotensin II type1 receptor-153 A/G and 1166A/Cgene polymorphisms and increase in aortic stiffness with hypertensive subjects[J].Journal of Hypertension,2001,19:407-413
[17]Hindorff LA , Heckbert SR, Tracy R, et al. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study :relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events[J].American Journal of Hypertension ,2002,15(12):1050-1056
[18]Sanderson JE,Yu CM, Young RP, et al. Influence of gene polymorphisms of the renin -angiotensin system on clinical outcome in hear failure among the Chinese[J]. Am Heart J, 1999,137:653-657
[19]Andersson B, Blange I ,Sylven C. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and long-term survival in patients with idiopathic congestive heart failure[J]. European J of Heart Failure,1999,1:363-369
黑龙江省卫生计划生育委员会科研课题,编号:2014-243。
姚懿桐(1990~)女,黑龙江鸡西人,在读硕士研究生。
杨军(1962~)男,黑龙江佳木斯人,学士,主任医师,硕士研究生导师。E-mail:13845400055@126.com。
R541
A
1008-0104(2016)06-0016-03
2016-06-14)