应激和某些疾病状态下猪肠道差异蛋白质表达的研究进展

2016-03-09吕定红王小城杨焕胜李建中印遇龙

动物营养学报 2016年12期

吕定红熊霞王小城杨焕胜李建中印遇龙*

(1.湖南师范大学生命科学学院，动物营养与人体健康实验室，长沙410006；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，中国科学院亚热带农业生态过程重点实验室，长沙410125)

吕定红1,2熊霞2*王小城2杨焕胜1李建中1印遇龙1,2*

肠道不仅是营养物质消化吸收的主要器官，也是机体最大的免疫器官。蛋白质是生命活动的执行者，肠道功能的改变通常伴随着蛋白质表达、修饰或稳定性的改变。近年来，随着蛋白质组学技术的蓬勃发展，蛋白质组学在动物科学领域被广泛应用。本文主要围绕应激和某些疾病状态下猪肠道差异蛋白质表达的研究进展进行简要阐述。

猪；蛋白质组学；肠道；应激；疾病

蛋白质组学是研究某物种、个体、器官、组织或细胞内全部蛋白质动态变化(包括蛋白质表达水平、翻译后修饰和蛋白质间的相互作用等)过程的一门学科[1-2]。蛋白质分离与鉴定是蛋白质组学研究中的2个关键步骤。蛋白质分离技术主要以二维色谱、二维毛细血管电泳、液相色谱-毛细管电泳为主[3]。除了传统的Edman降解法和氨基酸组成分析法，质谱分析技术由于其灵敏、准确、高通量以及自动化等特点成为当前蛋白质组学技术的支柱[4]。同位素标记亲和标签技术由于其灵敏度和准确性高，也成为蛋白质组学研究技术中的核心[5]。蛋白质是生理功能执行者，在机体中进行高通量蛋白质组学筛选是快速鉴别蛋白质图谱的重要途径[6]。目前，蛋白质组学技术已经广泛应用于生命科学研究中。

肠道是机体消化吸收的主要器官，也是最大的免疫器官，在营养物质吸收和防御外来病原体等方面起着重要的作用[7]。而且，肠道本身也参与饲粮营养成分的代谢[8]。因此，肠道健康不仅直接影响动物对营养物质的摄取，也影响肠外组织器官对饲粮营养成分的利用。在现代化养殖生产中，许多因素会导致动物机体产生应激甚至疾病，使肠上皮细胞内产生大量有毒活性氧代谢产物，造成肠黏膜损伤[9]。而肠道结构完整性和功能的损坏转而又会威胁到机体的性能和健康[10]。因此，缓解应激反应和维持肠道健康是动物生产研究中的关键问题。应用蛋白质组学获取动物机体应激或某些疾病状态下肠道蛋白质变化(表达、修饰或稳定性等)信息，可以深入了解肠道结构和代谢变化，为后续调控研究提供理论依据。猪不仅是人类获得蛋白质等营养物质的主要来源，也是重要的模式器官动物。本文主要对近年来在应激和某些疾病状态下猪肠道差异蛋白质表达的研究进展进行简要阐述。

1 热应激(heat stress,HS)下猪肠道蛋白质表达变化

HS会导致机体呼吸率和体温显著增加，可抑制机体生长、降低生长性能[11]。肠道是动物机体对HS高度敏感的器官之一，HS会损伤肠道完整性以及导致功能障碍，从而影响动物的生长性能，导致高发病率和死亡率[12]。HS对肠道的影响涉及到基因和蛋白质等分子水平的表达变化。因此，对HS下肠道组织进行差异蛋白质表达分析，以此来揭示HS所引起的肠道损伤与功能障碍等生理反应机理，可为改善HS下的管理措施提供理论依据。

1.1 HS对肠道结构完整性相关蛋白质表达的影响

HS会对猪肠道结构造成损伤[13]。Pearce等[14]研究表明，在HS环境下，虽然没有影响紧密连接相关蛋白质的表达，但多种与细胞结构完整性以及信号通路有关的蛋白质表达丰度都发生了变化。波形蛋白(vimentin)是一种与细胞迁移有关的中间丝蛋白，与其他微丝共同构成细胞骨架[15]。有研究报道，HS会使vimentin表达上调，进而可能改变肠道的完整性[16]。另外，丝切蛋白(cofilin)是一种肌动蛋白解聚因子，具有调节肌动蛋白聚合的作用，能使微丝解聚。Nagumo等[17]发现，与温度适中(thermal neutral，TN)条件相比，HS下回肠中的cofilin会发生去磷酸而导致含量减少，而cofilin去磷酸会损伤肠道完整性。并且，HS下，细胞骨架蛋白钙调理蛋白(calponin)的表达也发生了变化，HS会使calponin-1的表达丰度减少。calponin是肌球蛋白的ATP酶活性的钙结合剂，会降低平滑肌的结合能力。因此，减少calponin可以促进平滑肌的收缩，同时，肌球蛋白的ATP酶活性会被抑制[18]。此外，HS也会导致肠道通透性发生变化。Pearce等[18]通过对比猪肠道在HS和TN下24 h后的蛋白质表达变化，结果发现，在HS下，回肠和结肠中跨膜电阻显著减少，肠道完整性受到损伤。并且，肠道的渗透率也随肌球蛋白轻链激酶和酪蛋白激酶Ⅱ-α表达的增加而提高。之后，Cui等[10]对HS下3周后的猪空肠黏膜进行蛋白质组学分析，通过双向凝胶电泳(2-DE)共检测到992个蛋白质点，再由基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry,MALDI-TOF-MS)鉴定发现有53个差异表达的蛋白质，其中18个差异表达蛋白质与细胞结构和能动性的变化有关。

1.2 HS对肠道代谢相关蛋白质表达的影响

HS会导致多种与代谢有关的蛋白质表达下调。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环(TCA)中的关键酶，除了在TCA中的作用，IDH还能产生促进缺氧诱导因子-1α(HIF1-α)羟基化和活化作用所必需的2-酮戊二酸[19]。而HS会导致IDH的活性急剧下降；同时，在HS影响下，会导致与糖酵解有关的酶的表达下调，如二磷酸果糖醛缩酶、烯醇化酶以及3-磷酸甘油醛脱氢酶。Pearce等[14]在研究中发现，与TN相比，HS会导致代谢酶表达丰度发生显著变化，其中线粒体中异柠檬酸脱氢酶的表达丰度减少200%、甘油醛-3-磷酸脱氢酶的表达丰度减少4%以及果糖-1,6-二磷酸醛缩酶的表达丰度减少11%。同样，Cui等[10]研究表明，HS下，与TCA、电子传递链以及氧化磷酸化有关的蛋白质的表达下调，这表明HS会破坏能量代谢。此外，Pearce等[18]对HS下肠道中葡萄糖转运和血糖水平进行分析，结果发现，HS下回肠中的血糖水平偏高，同时，Na+/K+ATP酶活性增加，钠葡萄糖协同转运载体-1(SGLT-1)的蛋白质表达丰度没有发生改变，但是回肠中葡萄糖转运载体-2(GLUT-2)的蛋白质表达丰度有所增加，这可能与HS下葡萄糖转运速率加快有关。由此可知，HS会导致肠道内许多酶的活性发生改变，进而影响肠道代谢。

1.3 HS对氧化应激相关蛋白质表达的影响

热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)在抑制细胞凋亡、控制细胞增殖和分化、信号转导以及耐热性等方面扮演着重要角色，是应激反应中至关重要的蛋白质[20]。在HS下，猪回肠和结肠中HSP70的表达丰度都有所增加[7]。Pearce等[14]研究也表明，与TN相比，HS会导致回肠中HSP27、HSP65、HSP70和HSP90-α的表达上调。Yu等[21]分析了HS下3 d后猪空肠中蛋白质表达的变化，结果发现，HSP27、HSP70以及HSP90的表达丰度都增加。同样，类似的研究也证实了HS会导致HSP70表达丰度的增加[7]。另外，抗氧化在疾病保护以及防御入侵病原体中起着重要的作用，HS下会诱发氧化应激[22]。研究表明，HS下会导致过氧化物氧化还原酶1(peroxiredoxin-1)的表达下调[23]，而过氧化物氧化还原酶家族(peroxiredoxins)能控制和减少细胞因子诱导的过氧化氢物、脂质氢过氧化物和过氧硝酸盐的产生[24]。此外，HS还会导致肠道内缺氧[25]，缺氧诱导因子(HIFs)是转录调节因子，包括HIF1-α、HIF2-α、HIF3-α，对维持体内氧平衡起着关键作用。研究显示，HS下肠道中的HIF1-α表达上调[18]。

HS会上调仔猪肠道HSP的表达，诱发机体氧化应激反应，导致肠道内缺氧。仔猪HS状态下肠道参与糖酵解和TCA的关键代谢酶以及维持细胞结构完整性和细胞迁移相关的蛋白质的表达下降。此外，短期暴露于高热环境下也会导致肠道渗透率和调节紧密连接蛋白复合物表达的关键激酶活性的升高[18]。因此，渗透应激、组织缺氧和炎症是导致HS肠道病理状态的主要因素。

2 仔猪断奶应激时肠道蛋白质表达变化

仔猪断奶期间由于营养和环境发生了显著变化，会引起采食量下降、生长速度降低等问题。仔猪断奶会导致肠道结构和功能受损，从而诱发应激反应。断奶应激涉及到肠道内能量代谢、氧化反应以及细胞凋亡等相关通路的改变[26]。Ren等[27]通过在蛋白质限制的饲粮中添加游离氨基酸，再利用2-DE和质谱(MS)技术对断奶仔猪空肠进行蛋白质组学分析，找到16个差异表达蛋白质，这些差异蛋白质主要参与应激、免疫和碳水化合物代谢等过程。而补充游离氨基酸能导致空肠HSP60的表达下调。因此，在低蛋白质饲粮中通过补充氨基酸可改善肠道营养的吸收与转运、肠道健康以及黏膜免疫，从而提高断奶仔猪的日增重。谷氨酰胺作为一种常见的游离氨基酸，在维持肠道黏膜结构与功能正常以及信号转导方面扮演着重要的作用。Lin等[28]通过外源添加谷氨酰胺，研究其对断奶仔猪小肠结构、空肠黏膜氨基酸受体和转运蛋白表达的影响。结果发现，谷氨酰胺能增加血浆中多种氨基酸的浓度，并且能促进空肠黏膜上谷氨酸代谢受体的表达。Wang等[29]运用差异蛋白质组学技术揭示了补充氧化锌仔猪小肠组织中谷胱甘肽代谢与细胞凋亡的关系，结果表明，补充氧化锌能提高断奶仔猪空肠的氧化还原状态和防止细胞凋亡，缓解断奶引发的肠道功能障碍。

肠上皮细胞为肠道功能的最主要执行者，隐窝-绒毛轴是小肠上皮特有的结构和功能单位。隐窝-绒毛轴上皮细胞分化对于肠道应激后的损伤修复、肠道屏障以及肠道功能的正常行使具有非常重要的意义[30]。Xiong等[31]通过同位素标记相对和绝对定量(isobaric tags for relative and absolute quantitation,iTRAQ)分析21日龄断奶仔猪和哺乳仔猪空肠隐窝-绒毛轴上皮细胞的蛋白质表达，发现断奶会使绒毛顶端和中部与TCA、β-氧化以及糖酵解有关的蛋白质的表达显著下调，影响能量代谢。Yang等[32]通过蛋白质组研究断奶仔猪空肠隐窝-绒毛轴顶端绒毛肠上皮细胞的发育变化，结果表明，能量代谢、高尔基囊泡运输、蛋白质氨基酸糖基化、离子转运、上皮细胞分化和代谢等相关蛋白质随着断奶而表达下降，而且这些变化可能受到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的调节。

3 某些疾病状态下猪肠道蛋白质表达变化

肠道是重要的消化和免疫器官，由于其结构的复杂性，易受到多种病原体的侵入[33]。而猪由于其器官在形状和生理上与人的相似性，被作为主要的模式生物用于很多人类相关疾病的研究[34]。

3.1 坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis of newborn,NEC)

NEC是早产仔猪发生最严重的消化道并发症[35]。对患NEC猪的肠道进行差异蛋白质表达分析，有助于描述疾病的病理特征，并确定新的生物标志物和治疗靶点。Jiang等[36]对患NEC仔猪的小肠和结肠进行分析，在坏死和正常的小肠中鉴定到30个差异表达的蛋白质，在结肠中鉴定到23个差异表达的蛋白质，其中组胺受体、肌动蛋白、球蛋白、免疫球蛋白和抗胰蛋白酶这5种蛋白质对小肠和结肠有相同的影响，而HSP A5和HSP 27只在小肠中出现差异表达；同时，参与抗氧化作用、血管生成、细胞骨架形成以及新陈代谢过程相关的蛋白质的表达均受到了影响。此外，Jiang等[37]利用蛋白质组学技术分析了NEC疾病中3个关键的诱发因子(早产、肠道微生物和肠内营养)对肠道蛋白质表达的影响情况，结果表明，早产、肠道微生物和肠内营养诱发仔猪NEC后鉴定到的差异蛋白质的数量不同，其中肠道微生物会影响组织应激反应相关的蛋白质的表达，而肠内营养则会影响与碳水化合物代谢相关的蛋白质的表达。Jiang等[38]通过2-DE分析了早期进行肠内营养的仔猪胃肠道中的细胞动态反应过程，结果发现，在猪肠外营养和肠内营养组的肠道中共鉴定出25个差异表达蛋白质。抗增殖蛋白(PHB)和葡萄糖调节蛋白78(GRP78)表达的上调表明NEC导致了严重的氧化应激，而鸟苷二磷酸(GDP)分裂抑制剂1(GDI1)和GDP分裂抑制剂2(GDI2)表达的上调则表明NEC会影响细胞移动、肌动蛋白组装以及细胞流动性[34]。尽管NEC仔猪肠道差异蛋白质的表达分析为该疾病治疗提供了一定的指导，但我们仍需进一步寻找NEC仔猪组织或血浆中的特定标志蛋白质，以供早期NEC疾病识别。

3.2 短肠综合征(short bowel syndrome,SBS)

新生仔猪SBS通常是为了预防NEC、肠道闭锁或肠无神经节细胞症，以及对肠道进行切除造成肠道长度减少所导致的症状。切除肠道特别是回肠后，肠上皮细胞会迅速增殖，营养物质吸收能力也会极大增强[39-40]。Stephens等[41]应用蛋白质组学分析了3组猪(75%小肠切除手术组、切除后接驳组以及对照组)肠道蛋白质的表达差异，饲喂6周后猪回肠组织的蛋白质通过双向荧光差异凝胶电泳(2D-D IGE)分离，MALDI-TOF-MS鉴定。与对照组相比，2个试验组分别鉴定到71和53个差异蛋白质，包括肝脏脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、回肠脂肪酸结合蛋白(IL-FABP)在内的差异蛋白质被关注并进行了后续验证。结果发现，L-FABP在75%小肠切除手术组的表达升高，并伴随着绒毛面积以及隐窝绒毛轴上L-FABP阳性细胞数量的增加。该研究结果提示脂肪酸结合蛋白可能为SBS切除后肠道适应过程的临床标记物寻找提供帮助[41]。

3.3 胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)

IUGR会导致小肠发育受损，从而影响营养物质的吸收[42]。研究表明，IUGR仔猪影响小肠与胞内信号、氧化还原平衡以及蛋白质合成和蛋白质水解有关蛋白质的表达[43]。Wang等[44]研究了IUGR仔猪小肠黏膜蛋白质的动态变化，结果发现，IUGR仔猪和正常出生体重(NBW)仔猪之间有56个差异表达的蛋白质。其中，与氧化应激和凋亡相关的蛋白质的表达升高，而与营养物质(包括葡萄糖、脂质、氨基酸、维生素和矿物质)消化、吸收以及代谢相关的蛋白质的表达下降。这些差异蛋白质可能是引起IUGR仔猪肠道生长阻滞、萎缩和功能障碍的主要原因。该研究揭示了IUGR对仔猪肠道发育的持续性损害，为了解IUGR新生仔猪肠道代谢缺陷提供了理论依据，并可为改善仔猪的生长提供新策略。

4 小结

目前，与应激和疾病相关的猪肠道蛋白质组学分析已经获得了大量的信息，为后续进一步的研究奠定了基础，也为深入了解肠道结构功能、代谢调控、疾病发病机理提供了理论依据。但是，由于肠道应激或发病涉及到机体整体、器官、组织、细胞、分子等多个方面，且是个动态过程。因此，我们不能仅限于基因或蛋白质层次，还需对细胞或分子层面的结果进行“从下而上”或“从上而下”的细胞信号传导和基因调控网络及机体整体层面相互关系分析，才能最终确定动物营养生理变化规律。

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*Corresponding authors: XIONG Xia, associate professor, E-mail: xx@isa.ac.cn; YIN Yulong, academician，E-mail: yinyulong@isa.ac.cn

(责任编辑菅景颖)

Research Advances on Intestinal Differential Protein Expression of Pigs under Stress and Some Diseases

LYU Dinghong1,2XIONG Xia2*WANG Xiaocheng2YANG Huansheng1LI Jianzhong1YIN Yulong1,2*

(1.CollegeofLifeSciences,HunanNormalUniversity,LaboratoryofAnimalNutritionandHumanHealth,Changsha410006,China; 2.KeyLaboratoryofAgro-EcologicalProcessesinSubtropicalRegion,InstituteofSubtropicalAgriculture,ChineseAcademyofSciences,Changsha410125,China)

Gut is the major organ of nutrient digestion and absorption and also the body’s largest immune organ. Proteins are main executors in the life processes, and the change of the intestinal functions is usually accompanied by the change of protein expression, modification or stability. In recent years, with the rapid development of proteomics technology, proteomics has been widely used in the field of animal science. This paper mainly focused on the research advances on intestinal differential protein expression of pigs under stress and some diseases.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(12)：3742-3748]

pigs; proteome; intestine; stress; disease

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.12.004

2016-05-18

国家自然科学基金(31330075，31572420，31301988，31272261，31402089)

吕定红(1992—)，女，湖南永州人，硕士研究生，研究方向为动物营养与健康养殖。E-mail： 541330745@qq.com

*通信作者：熊霞，副研究员，E-mail： xx@isa.ac.cn；印遇龙，院士，博士生导师，E-mail： yinyulong@isa.ac.cn

Q51

1006-267X(2016)12-3742-07