早产儿喂养不耐受高危因素分析及治疗策略

肖东凡 殷杰 陈蓉

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

早产儿喂养不耐受高危因素分析及治疗策略

肖东凡1，2殷杰1，2陈蓉2△

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

早产儿； 喂养不耐受

早产儿是指胎龄<37周的新生儿，据世界卫生组织2012年5月发布早产儿全球行为报告，每年出生的早产儿达1 500万，近年来，随着新生儿重症监护的不断发展，早产儿的存活率提高66.7%，但由于早产儿胃肠道功能发育不成熟，喂养不耐受高居不下，特别是在发育的关键期及敏感期，将对机体各器官功能产生长期甚至终生的影响[1]。

喂养不耐受(FI)主要与胃肠道功能异常有关，因此，新生儿特别是早产儿易表现出腹胀、呕吐、胃残奶、体质量不增等临床表现。至今国内外目前尚未有统一的诊断标准，其中，Moore等[2]对以前的所有定义进行总结 。文献[3]认为在出现胃十二指肠运动减少和胃排空延迟前，常先有排便延迟或大便次数改变；另外，当出现胃残留物时，提示有胃肠逆行蠕动。因此是否能将观察排便形状及次数作为新生儿不耐受的诊断标准尚未明确。

1 高危因素

近十年来，早产儿喂养不耐受的高危因素成为国内外一大热点，Boo等[4]指出开奶日龄是喂养不耐受的唯一危险因素，而文献[5]认为胎龄小、脐插管、应用氨茶碱、宫内窘迫等是喂养不耐受的危险因素。近年来，逐渐认为呼吸机使用、妊娠期并发症、分娩方式、早产儿并发症、PS的应用可能与其有关[6]。

1.1 出生体质量及胎龄 早产儿、低出生体质量儿因胃肠道消化酶活性低、植物神经调节功能差、胃排空能力、胃食管功能障碍易造成喂养不耐受。Berseth 等[7]对23例早产儿在生后1周利用motility-feeding管进行连续输注测压法已证实胎龄<31周的胎龄呈低幅而无规律的收缩；随着胎龄的增长，蠕动频率、振幅和时间逐渐增加，并能够向下移动，足月儿可见清晰可辨的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移动性运动复合波(MMC)。余章斌等[8]通过Meta分析出生体质量、胎龄与喂养不耐受呈负相关，出生体质量<1 500 g较出生体质量1 500 g的不耐受发生率明显升高(OR4.65，95%CI 3.13～6.91)，胎龄<34周较胎龄>34周的不耐受发生率同样明显升高(OR2.59，95%CI 1.92～3.40)，但对于胎龄<30周，体质量<1 000 g的早产儿因病例数小，死亡率高，对其研究目前仍为空白状态。

1.2 开奶时间 延长开奶时间可导致胃肠道出现黏膜萎缩和绒毛变平、乳糖酶发育障碍，甚至影响正常菌群的建立，促使有害细菌进一步移位；周娟等[9]研究表明极低出生体质量儿生后每延迟1 h开始喂养，喂养不耐受矫正OR值为1.03，生后4、24、48 h开始喂养，其不耐受的可能性分别为44.6%、59.4%、73.2%。若能引用一些客观的实验室指标(如血、胃液胃泌素或胃动素检测等)指导最佳开奶时间，可能对减少喂养不耐受的发生率有很大帮助。

1.3 宫内窘迫 宫内窘迫对喂养不耐受的影响可能与机体的防御性反射，导致肠道血流量减少、肠蠕动减慢等有关，也可能与缺氧造成胃肠激素分泌异常有关，杨坤等[10]报道在宫内窘迫的早产儿喂养不耐受的发病率高达85.7%，明显高于无宫内窘迫的早产儿(42.3%)，故不排除宫内窘迫是喂养不耐受的高危因素之一。

1.4 是否使用氨茶碱 氨茶碱属于非选择性腺苷受体阻断剂，具有松弛胃肠道平滑肌，降低胃肠道蠕动的药理作用，其具有强碱性，使用后会导致呕吐、恶心、食欲减退等不良反应。谢彦奇等[11]通过对3组不同血药浓度氨茶碱(A组<10 mg/dL，B组10～20 mg/dL，C组>20 mg/dL)进行对比，发现3组达到胃肠道喂养的时间差异无统计学意义，故考虑氨茶碱无论血药浓度是否安全，均是喂养不耐受的高危因素。

仁丹等[12]研究表明产前使用糖皮质激素可减少喂养不耐受的发生率，可能与激素能促进多器官成熟有关；另外有文献报道患有肺炎、败血症、窒息、呼吸暂停的新生儿喂养不耐受发生率显著高于正常组，但多因素分析结果显示喂养不耐受与上述高危因素无关[13]。为尽早实现肠内喂养，早产儿喂养不耐受的高危因素有待于进一步探索。

2 喂养策略

合理的喂养不仅可早日达到所需热卡，而且可促进胃肠功能的成熟，但考虑早产儿的自身特点，如何在其营养需求的迫切性与胃肠道的耐受性间找到平衡，达到宫内生长速度(参照Fenton[14]的宫内生长曲线)，肠外营养成为新生儿喂养的另一重要措施，故将从肠内及肠外营养探讨新生儿喂养策略。

2.1 胃肠喂养 为满足早产儿尽早(生后96 h内)顺利进奶，实施微量喂养[10～20 mL/(kg·d)]的优越性目前已得以证实[15]，最长时间可达数日至两周。对于体质量<1 000 g每1～2 h喂养1次，1 000～1 500 g者每2 h喂养1次，<1 500 g和严重患病的早产儿加奶速度不超过20 mL/(kg·d)，出生体质量>1 500 g者每3 h喂养1次，至将总量逐渐增至140～160 mL/(kg·d)；对于体质量<2 000 g或胎龄<34周的早产儿，需加用早产儿配方奶或母乳强化剂(当母乳喂养达100 mL/(kg·d)时添加，开始为1∶50，如耐受48 h内可增高至1∶25)帮助完成追赶生长。

2.2 肠外营养 对于肠外营养目前国内外对其缺乏统一的临床应用指南，根据2013年《新生儿科营养支持临床应用指南》：新生儿生后静脉滴注氨基酸可由每日1.5～2 g/kg开始，足月儿可达3 g/(kg·d)，早产儿可达3.5～4 g/(kg·d)；脂肪乳于生后24 h内应用，以0.5～1 g/(kg·d)开始，按0.5～1 g/(kg·d)速度增加，可达3 g/(kg·d)，考虑脂肪乳的清除率，避免肝功能受损、脂代谢紊乱等并发症，一天的输注时间为16～20 h；葡萄糖开始剂量为4～8 mg/(kg·min)，按1～2 mg/(kg·min)的速度逐渐增加，最大剂量不超过11～14 mg/(kg·d)；而电解质的推荐剂量为钠2～3 mmol/(kg·d)、钾1～2 mmol/(kg·d)、钙0.5～0.6 mmol/(kg·d)，在使用肠外营养时需注意监测肝肾功能、电解质、CRP等相关检查结果，避免发生不良反应。

3 治 疗

3.1 一般治疗 (1)非营养性吸吮及口腔支持：非营养性吸吮是指在每次常规喂养前15 min通过手指刺激上腭引发吸吮动作后放入无菌安抚奶嘴，给予早产儿10 min的非营养性吸吮。它可以促进早产儿舌中心凹槽的形成及吸吮-吞咽-呼吸的协调运动[16]，同时给早产儿视觉、感觉刺激，使迷走神经兴奋，促进胃肠蠕动，同时刺激胃窦G细胞释放胃动素和促胃液素，促进胃肠功能成熟[17]。早产儿不能有效吸吮与口腔封闭奶嘴不严，下颌运动幅度过大、不连续、不规律有关，Hwang等[18]认为口腔支持(OS)可以减少漏出奶量，进而改善喂养，但我国目前对口腔支持的研究样本量少，其疗效有待于进一步研究。(2)新生儿抚触：新生儿抚触目前主要采用国际标准法(COT)即新生儿在较安静、不累、不饿清醒状态下，全身裸露，力量由轻至重，从头面部至四肢抚触新生儿，每次15 min，每天3～4次。抚触可促进胃泌素、胰岛素及生长激素分泌，一方面促进新生儿的食欲，使奶量摄入增加，另一方面促进体内糖原、脂肪、蛋白质的合成，使消化吸收食物的能力增加。但近年来有人提出穴位按摩可调整疏通经络，五脏六腑改善喂养不耐受，但对其具体的穴位及其不良反应研究甚少。(3)母乳：母乳中一方面含有生长因子、营养因子、激素及激素活性肽等，可促进肠道的发育和成熟，增加胃肠激素分泌，加快胃肠蠕动，另一方面含有溶菌酶、SlgA、铁乳蛋白等免疫物质，可减少败血症、坏死性小肠结肠炎等发生率，甚至对过敏性疾病高危婴儿起保护作用；Henderson等[19]研究表明配方奶喂养较母乳喂养可增加喂养不耐受的风险；另外，Lenalgnacio等[20]通过对早产儿喂养不耐受或配方奶的随机对照双盲试验研究认为配方奶较母乳喂养易造成新生儿败血症、胃肠炎及新生儿坏死性小肠结肠炎的发生。

3.2 药物治疗 (1)微生态制剂：肠道菌群已成为研究热点，其被认为是人类的第二基因组，有1 000～1 150个细菌种类。唐小丽等[21]通过16SrDNA PCR-DGGE技术发现喂养不耐受使得新生儿肠道菌群多样性降低，其中克雷伯菌属比例增加，大肠杆菌属、肠杆菌属、链球菌属比例减少，导致胃肠功能紊乱；研究[22]表明，预防使用微生态制剂可降低喂养不耐受的发病率，缩短患儿住院时间。但Cilieborg等[23]通过将益生菌接种至早产猪得出由于早产儿不成熟的肠道免疫系统，活的益生菌诱导更高的促炎细胞因子IL-1α和IL-6的表达，与正常营养配方奶喂养的早产猪对比导致坏死性小肠结肠炎的发生率分别为(64%～67%vs14%；P<0.01)，因此，在新生儿喂养过程中需注意益生菌的使用，不建议长期使用，但对于其使用时间及剂量的最大界限没有明确指明；考虑到肠道中仍有高达25%的细菌，以目前的技术，尚未能被认识，对肠道菌群的研究仍有很大的空间，并对临床益生菌的使用有很好的指导作用。(2)多潘立酮: 多潘立酮为多巴胺受体拮抗剂，可增强胃、十二指肠运动促进胃排空，同时还可以协调幽门收缩，减少早产儿胃食管返流的情况，关健强等[24]通过对照试验得出多潘立酮治疗早产儿喂养不耐受效果显著，无不良反应发生，但因多潘立酮可引起钾通道整流延迟，从而导致可逆性的心室复极化延长。2004年美国FDA发布文件警告多潘立酮潜在的相关公共卫生危险(如心律失常、心脏骤停或猝死等)[25]，故需警惕临床不良反应的发生。

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