替莫唑胺联合顺铂治疗复发性高级别脑胶质瘤的临床分析

杨生伟 王凡 韩锋 徐源 杨人 隋建美

(贵州医科大学附属医院神经外科，贵州 贵阳 550004)



替莫唑胺联合顺铂治疗复发性高级别脑胶质瘤的临床分析

杨生伟 王凡 韩锋 徐源 杨人 隋建美△

(贵州医科大学附属医院神经外科，贵州 贵阳 550004)

替莫唑胺； 顺铂； 高级别胶质瘤； 疗效

胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发肿瘤，占全部颅内肿瘤的40%～50%[1]，其中恶性胶质瘤治疗效果差，易复发。胶质瘤复发后根据复发部位、肿瘤大小、颅内压情况等情况综合考虑，可采取手术结合放疗、化疗及分子靶向治疗的综合治疗[2]。化疗是其中重要的治疗环节。替莫唑胺为新一代烷化剂类化疗药物，具有服用简便、毒性反应低等特点，单一口服替莫唑胺治疗，能取得一定疗效，但总体效果仍差；顺铂是传统的神经肿瘤化疗药物，单药治疗复发性HGG有效率为10%～28%[3]。收集2012年1月至2015年3月因HGG复发就诊于是我院神经外科及附属肿瘤医院住院治疗的患者48例，对比单一替莫唑胺和联合顺铂治疗复发性HGG的近期疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者共48例，其中男28例，女20例，年龄25～68岁，中位年龄45岁。依据随机数字表法分为对照组和观察组各24例，对照组中，男13例，女11例，平均年龄(41.9±4.1)岁，其中15例为手术部分切除，9例未行再次手术治疗；肿瘤级别：Ⅲ级12例，IV级12例；复发间隔时间：<6个月 8例，≥6个月16例。观察组中，男15例，女9例，平均年龄(42.7±3.5)岁，其中16例为部分切除，8例未行再次手术治疗；肿瘤级别：Ⅲ级14例，IV级10例；复发间隔时间：<6个月 10例，≥6个月14例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 (1)既往患脑胶质瘤，术后病理检查证实为Ⅲ或Ⅳ胶质瘤，此次经MRI/CT或病理检查确诊复发，并排除其他脏器转移；(2)年龄18～70岁，卡氏评分(Karnofsky)≥70分，预期生存时间>6个月；(3)外周血白细胞WBC≥4.0×109L-1，外周血中性粒细胞ANC≥2.0×109L-1，血小板数(PTL)≥100×109L-1，血红蛋白(Hb)≥100 g/L，肝肾功能、心电图基本正常；(4)自愿接受相应化疗方案，配合完成治疗。

1.3 治疗方法 对照组：除常规治疗外，对照组单独予以替莫唑胺胶囊(生产企业：江苏天士力帝益药业有限公司，批准文号：国药准字H20040637，规格：50 mg×7粒/瓶)化疗，化疗方案：共6个疗程，每疗程 28 d，第1疗程按体表面积口服1次150 mg/m2，晨空腹口服，1次/d，连服5d，服药期间监测血常规，若ANC≥1.5×109L-1，血小板数≥100×109L-1，则下一疗程剂量增至200 mg/m2。若ANC<1.0×109L-1或血小板数<50×109L-1，下一疗程剂量减少 50 mg/m2，但≥100 mg/m2。每周复查患者肝肾功能电解质等，化疗反应重者可适当延期，化疗毒副反应重不能耐受者则予以终止化疗。观察组：观察组治疗方法 观察组在对照组治疗方法基础上联合顺铂注射液(生产企业：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20040831，规格：6 mL/30 mg)进行化疗，化疗方案：于替莫唑胺各疗程第1～2天静脉滴注顺铂注射液80 mg/m2，分2 d用，每日避光持续静脉泵注12 h 10Am至10 Pm)，用药期间每日予以0.9%氯化钠100 mL+盐酸托烷司琼注射液5 mg或0.9%氯化钠50 mL+盐酸格拉司琼注射液3 mg静脉滴注，1次/d止吐治疗，用药前1天至用药后1天予以5%葡萄糖、0.9%氯化钠注射液及平衡盐溶液等静滴充分水化治疗，日补液量≥2500 mL，予以5%碳酸氢钠注射液125 mL静脉滴注，1次/d碱化治疗，用药期间及用药后1 d于液体输完后予以甘露醇125 mL静滴，1次/d利尿治疗，共6个疗程，替莫唑胺用药方法及注意事项同对照组。

1.4 临床疗效评价 完成6个疗程化疗后，依据实体瘤的疗效评价标准[4]进行疗效评价：(1)完全缓解(CR)：病灶完全消失1个月以上或所有临床症状体征完全消失4周以上；(2)部分缓解(PR)：病灶体积缩小≥50%，持续4周以上；(3)稳定(SD)：病灶体积缩小<50%或增大<25%以及病情较前无变化者；(4)进展(PD)：病灶体积增大>25%或出现新发病灶。客观有效率(RR)=(CR+PR)/组内总数×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/组内总数×100%，以颅脑增强MRI检查为观察依据，随诊频率为1次/月，共6个月。

1.5 不良反应评价 化疗期间每周复查血常规，每两周复查肝、肾功能、电解质。

1.6 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件对实验数据进行处理及统计学分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，以P>0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 观察组中，CR 3例，PR 11例，SD 9例，PD 1例，由此可得，RR=58.3%(14/24)，DCR=95.8%(23/24)，对照组中，CR 1例，PR 5例，SD 11例，PD 7例，由此可得，RR=25%(6/24)，DCR=70.8%(17/24)，对比两组RR值及DCR值，观察组客观有效率及疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 不良反应 两组患者治疗过程中不良反应主要表现为消化道症状及骨髓抑制。观察组中，有18例(75%)出现恶心反应，其中呕吐者15例(62.5%)，追加使用生理盐水50 mL+盐酸格拉司琼注射液注射液3 mg静脉滴注等处理后，症状缓解。骨髓抑制总共20例(83.33%)，17例(70.8%)出现白细胞减少，其中3例白细胞低于3.0×109L-1，予以重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)80～140 μg或重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子(rhGM-CSF)150～200 μg皮下注射，1次/d，3～7 d后白细胞升至正常，5例(20.8%)出现血小板减少，但均未低于100×109L-1，6例(25%)出现轻度贫血，未予特殊处理。2例(8.33%)肝功能检查发现轻度转氨酶升高，予以10%葡萄糖注射液250 mL+异甘草酸镁100 mg静脉滴注及双环醇片50 mg口服，3次/d等护肝治疗后，降至正常。对照组中，有10例(41.7%)出现恶心反应，其中呕吐者7例(29.2%)。骨髓抑制总共15(62.5%)例，9例(37.5%)出现白细胞减少，其中1例白细胞低于3.0×109L-1，7例(29.2%)出现血小板减少，但均未低于100×109L-1，5例(20.8%)出现轻度贫血。未发现肝功能异常。以上不良反应处理方法同观察组，经处理后均能好转，未影响下一疗程治疗。两组患者治疗期间未发现肾功能异常，未诉耳鸣、听力下降，无运动失调、肢体感觉异常、眩晕、脱发等。

3 讨 论

高级别脑胶质瘤是一类恶性程度较高的颅内占位性肿瘤，包括间变性星形细胞瘤(AA，WHO分级Ⅲ级)和恶性程度更高的多形性胶质母细胞瘤(GBM，WHO分级Ⅳ级)，其病情进展快，治疗难度大，预后极差，中位生存期仅12～15个月，5年生存率<10%，能够长期生存的极少。

目前胶质瘤的治疗仍以外科手术为基础，肿瘤切除程度与患者预后密切相关，在最大限度保护脑功能的前提下最大范围切除肿瘤是胶质瘤手术的“两个最大原则”。但由于胶质瘤呈浸润性生长及脑功能的特殊性，临床上很难做到真正意义上的生物学全切除[5]，术后需辅以放射治疗或化疗。由于单一放疗/化疗方法在治疗胶质瘤的同时会带来较重的副作用，增加患者痛苦，甚至难以耐受而中断治疗，因此，很多学者致力于联合放化疗方案的探索，研究证实三维适型放疗联合替莫唑胺与抗血管治疗恶性胶质瘤安全性良好，可部分延长脑胶质瘤患者生存期，提高其生活质量[6]，为胶质瘤术后辅助治疗提供了更好的方案。

替莫唑胺是一种新型的二代口服烷化剂，其分子量小，亲脂性好，生物利用度高，用于复发性HGG的化疗，能取得一定疗效，但总体预后仍不能令人满意，原因之一是部分患者对替莫唑胺耐药，耐药机制与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)高水平表达密切相关[7]，其活性与抗药性呈正相关[8]，R.Tuominen等[9]研究发现，MGMT启动子甲基化患者的中位无进展生存时间和总体生存时间分别为10.3个月和21.7个月，明显高于MGMT启动子无甲基化患者，故术后检测患者MGMT表达水平，对于化疗治疗方案的拟定及患者预后的判断具有重要意义。另外，胶质瘤血脑屏障的存在以及化疗药物在肿瘤周围和内部的非均匀性过低浓度分布也导致单纯化疗的有效率很低[10]，亲水性分子可以随着亲脂性分子通过不完整的血脑屏障进入脑胶质瘤内部，故脂溶性的化疗药物与水溶性化疗药物联用，可能会提高血脑屏障已破坏的肿瘤局部和周围脑组织的药物浓度，成为联合应用替莫唑胺和顺铂治疗复发性HGG的理论基础。

本实验通过对48例复发性HGG患者单一用药与联合用药化疗的对比观察，疗效方面，观察组24例中有3例完全缓解，11例部分缓解，9例稳定，结果显示观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)，不良反应方面，观察组有18例出现恶心，15例出现呕吐，17例出现WBC降低，其发生率高于对照组，(P<0.05)，考虑与顺铂加重患者消化道不良反应及骨髓抑制反应有关，但经对症处理，症状能缓解，患者均能完成治疗疗程，提示其临床应用可行。随访6个月，联合化疗组总体临床疗效明显优于单一化疗组，表明替莫唑胺联合顺铂治疗复发性HGG较单一替莫唑胺能获得更好的近期疗效，不良反应可控，但远期疗效及毒副作用有待进一步观察研究。本研究统计病例均为复发性胶质瘤患者，复发前的各患者治疗情况有所不同，复发后就诊的及时性、并发症情况亦有差异，且病例数相对较少，随访时间较短，导致本次结果可能出现偏倚，有待进一步多中心、多样本、长期的临床研究。

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