白细胞介素-34及其在炎症性肠病中的作用

汪 洋 邵建国 卞兆连 管海涛 陈 琳 居林玲



·综述·

白细胞介素-34及其在炎症性肠病中的作用

汪 洋 邵建国 卞兆连 管海涛 陈 琳 居林玲

炎症性肠病(IBD)是一种以炎性细胞浸润肠壁为特征的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其病理机制尚未完全明确。白细胞介素-34(IL-34)是一种新型的细胞因子，可与集落刺激因子-1受体(CSF-1R)结合，通过胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)信号通路激活下游信号分子，参与多种疾病的炎性反应和免疫反应的调节。IL-34在IBD患者的炎性肠段中呈高表达，并在IBD的发生和发展中起重要作用。IL-34可以通过与多种信号分子相互作用，诱导IBD多种炎性因子的释放，参与IBD炎性反应的扩大化，诱导和加重肠道炎性反应。此文就IL-34的生物学活性及其在IBD中的作用作一综述。

炎症性肠病；白细胞介素-34；炎性因子；集落刺激因子-1受体

炎症性肠病(IBD)是以慢性炎性反应和胃肠道上皮损伤为特征的一组疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)[1]。IBD的具体发病机制尚不清楚，目前研究普遍认为IBD与个体遗传敏感性、环境因素、肠道菌群失调以及免疫异常等有关[2-4]，且慢性肠道炎性反应是由免疫功能异常所导致的[5]。因此，对于肠道免疫功能异常的研究是目前的热点之一。有研究认为在炎性反应早期，在外源性抗原的刺激下，存在于肠道黏膜上皮的固有免疫细胞(包括肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等)被激活，保护肠道黏膜免受外源性抗原的损伤；随着肠道黏膜炎性反应不断累积以及维持时间不断延长，肠道CD4+T辅助细胞(CD4+Th)异常表达，激活肠道适应性免疫反应并分泌大量的炎性因子，进而募集更多的炎性细胞，形成恶性循环[6]。白细胞介素-34(IL-34)是一种新型的细胞因子，可与集落刺激因子-1受体(CSF-1R)结合并激活下游信号分子[7-8]，参与多种疾病的炎性反应以及免疫反应的调节，如类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征、狼疮性肾炎等。近年来有研究发现，IL-34高表达于人IBD溃疡组织中，并在IBD的发生发展中起重要作用。

1 IL-34的概述

有研究发现，与CSF-1缺陷型(CSF-1op/op)小鼠相比较，CSF-1R缺陷型(CSF-1R-/-)小鼠的单核巨噬细胞缺失较为严重。因此推测，CSF-1R作为细胞受体，除了接受CSF-1刺激外，仍可接受其他因子刺激[9]。Lin等[8]通过构建一套完整的细胞重组分泌蛋白系列，利用功能性筛选方法筛选出具有特异性促进单核细胞增殖活性并且仍未被发现的蛋白，即命名为IL-34，又通过功能学方法筛选出与IL-34特异性结合的受体，即为CSF-1R。借助IL-34基因缺陷(IL-34-/-)小鼠的相关研究证实，IL-34作为CSF-1R的第二配体，可与CSF-1共同激活CSF-1R。IL-34-/-小鼠表型主要表现为朗格汉斯细胞和小神经胶质细胞数量减少，而树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞无明显减少[7,10]。

IL-34在遗传学上是高度保守的系列，在结构上与CSF-1相似[11]。IL-34由222个氨基酸组成[12]，只有前162个氨基酸残基的IL-34则会减弱对于TF-1-fms的增殖促进作用[13]。与CSF-1通过二硫键连接形成二聚体不同，IL-34单体与非共价键相互连接形成二聚体，并与CSF-1R胞外段的D2和D3 Ig样结构域结合，激活下游信号分子[12,14-16]。

IL-34由单核巨噬细胞系统、内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、肝细胞和上皮细胞等分泌，并持续高表达于心脏、脑、肝、脾、胸腺、睾丸、卵巢、前列腺、小肠和结肠等器官组织中。Chemel等[17]研究发现，IL-34表达于关节炎滑膜衬里层的滑膜细胞和巨噬细胞，以及RA、骨关节炎和多种炎性关节的滑液中。Pereira等[18]和Chen等[19]发现IL-34高表达于破骨细胞中，并在骨髓腔中也有明显表达。另外，IL-34也表达于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠IBD模型以及IBD患者的溃疡组织中。

2 IL-34的生物活性

2.1 IL-34的信号转导

与CSF-1相同，IL-34二聚化后，可与CSF-1R结合，介导细胞内信号转导，参与细胞增殖、分化、凋亡及多种生物活性。体外研究发现，IL-34可促进CD4+外周血单核细胞增殖分化及骨髓巨噬细胞集落形成[20]，而使用游离型CSF-1R中和IL-34，可抑制其与CSF-1R结合，从而抑制IL-34诱导单核细胞增殖的作用[21]。而使用CSF-1R抗体干预THP-1细胞后，CSF-1和IL-34则不能诱导细胞增殖分化[8]。在细胞内，IL-34和CSF-1均能与CSF-1R结合，从而激活细胞下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。但与CSF-1相比较，IL-34与受体的亲和力以及IL-34诱导酪氨酸残基和下游分子活化的能力更强[13]。Chihara等[13]发现，人重组IL-34可促进高表达fms受体的TF-1细胞和单核巨噬细胞的胞外信号调节激酶(ERK)、黏着斑激酶、S6蛋白激酶的磷酸化水平增高。Eda等[22]研究发现，IL-34在成骨细胞中的表达与c-Jun氨基末端激酶(JNK)及ERK1/2-MAPK信号通路有关。

另外，IL-34与CSF-1R在组织中的表达有一定的时空效应，在个体发育的不同阶段，IL-34与CSF-1R在不同器官的表达水平存在一定差异。 在胚胎早期，IL-34高表达于脑组织，但随着CSF-1表达增高，IL-34表达逐渐下降。在成熟个体中，IL-34与CSF-1R的表达具有一定的组织特异性[7]。Wei等[21]和Nandi等[23]发现，无论在胚胎期个体还是成熟个体中，IL-34 mRNA在某些脑组织区域中明显呈高表达，CSF-1和CSF-1R mRNA呈低表达；IL-34蛋白高表达，CSF-1和CSF-1R低表达或者不表达。因此推测，IL-34除了能与CSF-1R结合外，仍然可以与其他受体相结合。Nandi等[24]通过质谱分析法证实，受体型酪氨酸磷酸酶ζ(PTP-ζ)是IL-34的第二受体，该研究认为IL-34与PTP-ζ结合导致自身磷酸化水平被抑制，使下游酪氨酸受体磷酸化水平增高，从而介导IL-34细胞内信号转导。体外研究则发现，IL-34呈PTP-ζ依赖性抑制CSF-1R基因缺陷型U251细胞增殖、克隆形成和迁移。

2.2 IL-34对单核巨噬细胞系统的影响

单核巨噬细胞系统是由造血干细胞分化而来具有强烈吞噬能力的巨噬细胞，与其前身细胞共同组成的一个细胞系统，包括骨髓腔内的巨噬细胞前体细胞、单核细胞、破骨细胞和组织内巨噬细胞(朗格汉斯细胞、肝脏内的库普弗细胞和脑组织内的小神经胶质细胞等)。单核巨噬细胞广泛分布于全身器官，如肝脏、淋巴结、骨髓腔和脾脏等。CSF-1作为调控和维持单核巨噬细胞功能的重要细胞因子，可与CSF-1R结合，参与单核巨噬细胞的增殖、成长、分化及活性调节等多种生物功能。CSF-1或CSF-1R功能缺失将导致单核细胞、破骨细胞数量严重下降。IL-34也可以与CSF-1R结合，介导单核巨噬细胞的多种生物学功能。Chihara等[13]研究认为，人重组IL-34可促进巨噬细胞的形成和存活，增加黏附分子CD54、Ⅱ型组织相容性复合物HLA-DR、清道夫受体、辅助刺激因子等表达，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)在巨噬细胞内复制。Chen等[19]研究发现，IL-34可协同细胞核内的核因子-κB(NF-κB)配体(RANKL)，促进脾脏外周血来源性单核细胞形成破骨细胞的能力，并增加小鼠骨膜下破骨细胞的含量。Wang等[7]和Greter等[10]的研究发现，IL-34-/-小鼠表现为脑组织中朗格汉斯细胞和小神经胶质细胞明显减少，而单核细胞、组织巨噬细胞和树突状细胞无明显减少。

2.3 IL-34与炎性反应

Garcia等[25]研究发现，在慢性丙型肝炎病毒感染者中，肝纤维化晚期肝细胞缺损周围组织的IL-34表达相较于肝纤维化早期以及正常人群更高。免疫组织化学检查显示，在肝损伤的肝细胞中，IL-34、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的表达水平较高，而体外研究发现丙型肝炎病毒和多种促炎因子均能诱导肝星状细胞、单核细胞和巨噬细胞表达IL-34，进而参与肝纤维化的进展。目前IL-34在RA中的作用，是其致炎作用的研究热点[26-28]。有研究表明，IL-34表达可与多种致炎因子呈正相关，并可诱导多种炎性因子释放[29-30]。进一步研究发现，IL-34在炎性反应中的高表达可能与多种促炎因子激活下游NF-κB和JNK信号通路有关。肿瘤坏死因子α(TNF-α)可激活滑膜样成纤维细胞，通过NF-κB和JNK信号通路诱导IL-34表达。而在JNK基因敲除小鼠中，应用化学抑制剂阻断NF-κB活性后，TNF-α不能诱导IL-34的表达[17]。高表达的IL-34则可诱导全血细胞促炎性因子和趋化因子(如IL-6、IL-8 等)的表达，进一步加重炎性反应。而用抗CSF-1R抗体阻断IL-34和CSF-1活性后，IL-6表达明显降低。另有研究表明，IL-34的受体CSF-1R可介导RA关节中单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞的增殖与分化，参与RA炎性反应的发生发展[19,25]。 IL-34和CSF-1R组成的信号通路除了表达于RA外，在其他炎性疾病中也有表达，如狼疮性肾炎、接触性皮炎、干燥综合征、牙龈炎、慢性肾炎等[31-33]。

3 IL-34与IBD的相关研究

随着对IL-34的认识越来越深入，IL-34的活性作用在多个领域被证实。近年来有研究表明，IL-34可参与IBD的炎性反应调节，进而介导IBD的发展。

3.1 IL-34/CSF-1R在IBD中的表达

IL-34在胚胎期个体和成熟个体中的表达具有一定的空间效应，而且与CSF-1存在隔离效应。首先，IL34和CSF-1R在不同的肠段和疾病状态下的表达有明显差异。在正常个体的肠道中，IL-34和CSF-1均在回肠和结肠中表达，但IL-34和CSF-1的表达含量分布不同。与CSF-1相比较，IL-34在回肠中的表达量较高，而在结肠中较低。在结直肠中，IL-34在直肠中的表达量较高，其次为乙状结肠、降结肠和升结肠，横结肠相对较低。而CSF-1R在各个肠段中的表达量无明显差异。另外，正常个体肠道中的IL-34、CSF-1和CSF-1R的表达与性别及年龄无关。相较于无炎性反应的肠段，IBD患者炎性肠段中的IL-34、CSF-1和CSF-1R表达量均更高。在炎性肠段中，IL-34和CSF-1在CD中的表达量较UC高，而CSF-1R在CD中的表达量较UC低；在非炎性肠段中，IL-34和CSF-1的表达量与正常个体相比较无明显差异，CSF-1R在CD回肠段和UC结肠段的表达量较正常个体低[27]。其次，IL-34和CSF-1R在肠壁的表达分布也存在差异，在正常结肠组织中，IL-34和CSF-1R高表达于肠上皮细胞，而低表达于隐窝和固有层细胞。在IBD患者中，不仅肠上皮高表达IL-34和CSF-1R，隐窝和固有层也出现大量分泌IL-34和高表达CSF-1R的细胞。另外，应用美沙拉嗪、非类固醇类药物及免疫抑制剂治疗IBD，并不影响IL-34和CSF-1R的表达[25,34]。

3.2 IL-34诱导IBD肠道多种炎性因子的释放

研究表明，IL-34和CSF-1R可促进IBD多种炎性因子的释放，如TNF-α、IL-6、CCL20等，并参与IBD炎性反应的扩大化[35]。

3.2.1 IL-34与TNF-α在IBD中的相互作用 在IBD中，尤其是CD的发病机制中，TNF-α是较有效的促炎性介质之一[36]。TNF-α可诱导肠道上皮细胞凋亡，肠黏膜脱落，并参与黏膜固有层的炎性反应，导致肠上皮通透性增加[37]；同时，其可与选择素P和选择素E相互作用，促进内皮细胞表达选择素P/E、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，促进炎性细胞黏附，使大量炎性细胞募集于溃疡区，诱发并加重IBD[38-39]。TNF-α作为一种炎性因子，可刺激单核巨噬细胞系统表达IL-34，发挥其生物活性。Kawabe等[40]发现，TNF-α可诱导牙周韧带细胞表达IL-34，促进牙周破骨细胞形成，并诱导破骨细胞成熟。Hwang等[30]则认为，TNF-α可刺激RA关节中滑膜细胞IL-34的表达，加重RA的症状。另一方面，炎性反应诱发的IL-34表达升高，可诱导TNF-α表达升高。Franze等[35]研究发现，TNF-α可刺激IL-34表达升高，而IL-34可通过激活ERK1/2-MAPK信号通路，诱导IBD患者外周血单核细胞的TNF-α表达，采用ERK1/2特异性抑制剂(PD98059)预处理外周血单核细胞后，则IL-34不能诱导TNF-α表达。由此可以推断，在IBD中，TNF-α与IL-34可相互调节、相互影响，但仍需进一步研究证实。

3.2.2 IL-34对CCL20的作用 CCL20又被称为巨噬细胞炎性反应蛋白3α，是一类可调节炎性细胞定向迁移至炎性反应部位的细胞因子，可与受体相结合，参与免疫细胞的增殖、分化和定向迁移等[35-36,41]。Kaser等[42]研究认为，CCL20高表达于IBD患者的溃疡组织中，并参与调节杀伤性T细胞和树突状细胞的迁移和活性。Lee等[43]发现，在IBD患者外周血单核细胞中CCL20的表达明显升高，而经柳氮磺胺吡啶和糖皮质激素治疗3～5个月后，CCL20的表达明显降低，表明CCL20的含量可反映药物治疗IBD的疗效。Zhang等[44]通过分析DSS诱导小鼠的UC临床症状、病理改变以及CCL20表达改变，指出CCL20的表达水平与小鼠UC病情严重程度呈正相关。Franze等[45]研究利用50 ng/mL IL-34 干预肠上皮细胞1.5 h、3 h、6 h后，PCR结果显示CCL20 mRNA呈时间依赖性增高；而用抗IL-34抗体预处理肠上皮细胞后，CCL20 mRNA表达明显降低。该研究还表明，IL-34诱导CCL20表达升高与ERK/MAPK信号通路有关。

3.2.3 IL-34与其他促炎因子在IBD中的作用 在IBD中，IL-34的表达升高，不仅可促进TNF-α和CCL20的表达，也可促进其他炎性因子的表达，如IL-6、IL-8等[35,46]。但目前有关IBD诱导IL-34的表达升高对于其他促炎因子和细胞因子表达改变的影响的研究仍较少，有待更进一步的探索。

综上所述，IL-34及其受体CSF-1R广泛表达于肠道组织中，并在肠上皮细胞中也有表达。炎性反应可诱导IL-34表达升高，通过ERK/MAPK信号通路激活细胞内多种炎性因子的释放，从而加重IBD的病情，促进IBD的发展。

4 总结与展望

IL-34是一种新型细胞因子，可介导多种单核巨噬细胞增殖和分化，并影响其生物功能，在炎性反应、免疫调节等方面具有重要作用。近年来研究发现，IL-34在IBD中表达升高，可诱导多种炎性因子释放，并参与IBD的发生发展。研究表明，干预IL-34表达能有效减少多种炎性因子的释放。因此，IL-34可作为研究IBD发病机制和药物治疗的新靶点。但目前有关IL-34在IBD中作用机制的研究仍较少，研究多停留在IBD中IL-34的表达情况以及其参与炎性因子的调节上，而对IL-34的干预治疗及其相关研究仍较缺乏，其与IBD的确切关系也仍未完全明确，有待更进一步的研究。

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(本文编辑：周骏)

南通市科技项目(BK2014073，MS22015105)

226006 南通大学附属南通第三医院消化内科

邵建国，Email: shaojianguo4144@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.05.002

2016-05-30)