肺腺癌EGFR突变患者一线化疗与靶向治疗生存分析

龚竹，邹国荣，曹小龙，胡家柱

(1.广州市番禺区中心医院肿瘤科，广东 广州 511400；2.广州中医药大学，广东 广州 511400)

肺腺癌EGFR突变患者一线化疗与靶向治疗生存分析

龚竹1，2，邹国荣1，曹小龙1，胡家柱1

(1.广州市番禺区中心医院肿瘤科，广东 广州 511400；2.广州中医药大学，广东 广州 511400)

目的 对肺腺癌EGFR19号外显子缺失和EGFR21号外显子突变患者一线化疗和靶向治疗进行生存分析。方法回顾性收集番禺中心医院就诊的101例肺腺癌患者资料，筛选出45例已做EGFR检测的患者，分析EGFR基因突变与临床各病理参数之间的关系。在45例EGFR基因突变患者中，筛选出19例19号外显子缺失和14例21号外显子突变患者，分别分析其一线化疗和靶向治疗生存状况。结果19号外显子缺失患者的中位总生存期(OS)为11.2个月，较21号外显子突变者的10.3个月长，差异具有统计学意义(P＜0.05)；19号外显子缺失患者靶向治疗的OS为12.2个月，较一线化疗的10.1个月长，差异具有统计学意义(P＜0.05)；21外显子突变患者靶向治疗的OS为11.5个月，较一线化疗的8.3个月时间长，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论在肺腺癌EGFR19号外显子缺失和EGFR21外显子突变患者中，靶向治疗总生存时间较一线化疗的总生存时间长。

肺腺癌；化疗；靶向治疗；表皮生长因子受体

肺癌位列于我国城市人口恶性肿瘤死亡排行榜榜首。有75%的肺癌患者在就医时已经是局部晚期或者有远处转移，已失去手术机会，如不医治，其中位生存时间(MST)只有4.5个月，1年生存率只有10%以下。有研究表明，以铂类为基础的联合第三代化疗药物在一定程度上提高了肺腺癌的医治效果[1]，但是目前临床上的化疗模式却进入了一个瓶颈期，晚期肺腺癌治疗标准的一线药物(以铂类为基础的化疗)治疗的有效率为20%～30%，而中位生存期仅为10～12个月[2]。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗晚期肺腺癌治疗的方面出现了高效低毒的新药物，其显著延长了晚期肺腺癌患者的生存时间。并被证实在EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗与标准含铂双联化疗比较中，已经被证实可显著提升客观缓解率(Objective response rat，ORR)并延长无进展生存期(Progression free survival，PFS)[3-5]。EGFR-TKI靶向药物吉非替尼(Gefitinib)对有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的有效率可达80%以上，而对EGFR基因野生型的患者有效率低于5%。而与治疗效果相关的突变位点为EGFR基因的外显子19缺失或外显子21点突变。本研究对肺腺癌EGFR19外显子缺失和EGFR21号外显子突变患者一线化疗和靶向治疗进行生存分析，以期为临床医师提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集番禺中心医院2012-2014年行肺穿刺或外科手术切除并经病理证实的101例肺腺癌标本。男性56例(55.4%)，女性45例(44.6%)，年龄(61.7±12)岁，中位年龄63岁。肿瘤直径4.25±1.3 cm；PS评分：1分38人(37.6%)，2分41人(40.6%)，3分20人(19.8%)，4分2人(2%)；EGFR突变45例(34.7%)，第19号外显子19例(18.8%)，第21号外显子14例(13.9%)，第20号外显子1例(1.0%)，第18号外显子1例(1.0%)；临床分期：Ⅰ期8例(7.9%)，Ⅱ期1例(1.0%)，Ⅲ期26例(25.7%)，Ⅳ期66例(65.3%)。所有患者术前均未行放、化疗治疗。

1.2 研究方法 回顾性收集番禺中心医院就诊的101例肺腺癌患者资料，筛选出已做EGFR检测的45例患者，分析EGFR基因突变与性别、年龄、吸烟状况、有无远处转移、有无淋巴结转移及临床分期之间的关系。并在EGFR基因突变患者中，筛选出19例19号外显子缺失和14例21号外显子突变患者共33例，分别分析其一线化疗和靶向治疗的疗效以及生存状况。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0软件包进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，等级资料用非参数检验，用Kaplan-Meier法进行生存分析，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 EGFR在肺腺癌患者中的表达及其与临床各病理参数的关系 EGFR基因突变与性别(P=0.036)、吸烟与否(P=0.006)、有无远处转移(P=0.049)等因素有密切关系，而与年龄(P=0.338)、肿瘤大小(P=0.113)、有无淋巴结转移(P=0.334)及临床分期(P=0.931)等因素无密切关系，见表1。

表1 EGFR在肺鳞癌患者中的表达及其与临床各病理参数的关系(例)

2.2 19号外显子缺失患者和21外显子突变患者总生存期 截至2014年8月，共有4例患者死亡，中位生存期为10.3个月，1年生存率为88.0%。外显子19缺失患者的中位总生存期(Overall survival，OS)(11.2个月)较外显子21点突变OS(10.3个月)时间长(P= 0.03)。在19例第19号外显子缺失患者中，一线化疗患者8例(42.1%)，靶向治疗患者11例(57.9%)。死亡例数2例(10.5%)，生存例数17例(89.5%)。在14例第21号外显子突变患者中，靶向治疗患者7例(50.0%)，一线化疗患者7例(50.0%)。死亡例数2例(14.3%)，生存例数12例(85.7%)。

2.3 19号外显子缺失患者一线化疗和靶向治疗生存分析 在19例患者中，共有2例患者死亡，中位生存期为11.2个月。靶向治疗的中位总生存期(12.2个月)较一线化疗的中位总生存期(10.1个月)时间长(P=0.04)，见图1。

图1 19号外显子缺失患者一线化疗和靶向治疗生存函数曲线

2.4 21号外显子突变患者一线化疗和靶向治疗之间关系 在14例患者中共有2例患者死亡，中位生存期为10.3个月。靶向治疗的中位总生存期(11.5个月)较一线化疗的中位总生存期(8.3个月)时间长(P= 0.02)，见图2。

图2 21号外显子突变患者一线化疗和靶向治疗生存函数曲线

2.5 总体不良反应 本研究对所有患者的不良反应进行评价，最常见的不良事件是皮疹18例(55.0%)、腹泻7例(21.0%)、食欲下降6例(18.0%)和口腔炎1例(3.0%)。有1例患者(3.0%)出现了3度皮肤毒性反应。

3 讨 论

Chan等[8]归纳总结发现EGFR基因突变较高的人群为东亚人群、非吸烟者、女性、细支气管肺泡癌患者，Paez等[9]研究表明这些EGFR基因突变率较高的人群与吉非替尼治疗敏感的人群一致。笔者在101例肺腺癌患者中检测到45例患者存在EGFR基因突变，突变率为34.7%，女性、非吸烟患者、有远处转移患者的基因突变率较高，与其他学者研究结果相同。非吸烟者的突变率高于吸烟者，而在性别上差异无统计学意义，与刘红雨等[10]研究结果相符，这表明吸烟与EGFR的突变呈负相关。在101例肺腺癌患者中，我们还发现EGFR基因突变率与年龄大小无关，与董强刚等[11]的肺癌年龄与EGFR基因突变无关的结论相同。在101例肺腺癌患者中，EGFR基因突变情况与肿瘤大小、有无淋巴结转移以及临床分期没有关系，与Tam等[12]的研究结论相同。EGFR基因突变与吸烟、女性、远处转移有关，这些条件都可能参与了肺腺癌的发生、发展。在临床上，EGFR基因突变与临床病理指标综合评估可以为肺腺癌的靶向治疗提供更为可靠的依据，使疗效达到最优化、毒性最低化。

本研究通过分析肺腺癌EGFR19号外显子缺失和EGFR21号外显子突变患者的靶向治疗和一线化疗的生存曲线，得出结果：EGFR19号外显子缺失患者的中位总生存期(OS)(11.2个月)较外显子21点突变OS (10.3个月)时间长(P=0.03)。19号外显子缺失患者靶向治疗的中位总生存期(12.2个月)较一线化疗的中位总生存期(10.1个月)时间长(P=0.04)。21外显子突变患者靶向治疗的中位总生存期(11.5个月)较一线化疗的中位总生存期(8.3个月)时间长(P=0.02)。并且主要的不良反应包括了腹泻、皮疹等，严重血液毒性，乏力，贫血，恶心等不良反应较轻。说明在肺腺癌中，外显子19号缺失和外显子21突变患者的靶向治疗和一线化疗中，我们应该首选一线靶向治疗。Ku等[13]对吉非替尼和标准一线化疗方案治疗晚期NSCLC进行比较并荟萃分析，结果显示在EGFR突变的患者中，应用吉非替尼对比化疗可以显著改善PFS，(HR=45，P＜10-16)，提高反应率(72%vs 38%，OR=4.04，P＜10-15)，改善生活质量，减轻不良反应。Gao等[14]对入组的6篇EGFR-TKI对比化疗Ⅲ期临床研究进行meta分析，结论指出：在晚期NSCLC伴有EGFR突变的患者中，一线靶向治疗与化疗相比，靶向治疗明显延长PFS，提高ORR，但并未对组织分型，突变类型等进一步做亚组分析。IPASS、FIRST SIGNAL、NEJ002、WJTOG3405等多项随机对照研究已证实了在晚期肺腺癌患者中，一线EGFR-TKI治疗的ORR及PFS明显优于铂二联的化疗，2009年的NCCN指南指出对于EGFR突变阳性的患者，推荐使用厄洛替尼或吉非替尼。所以，在肺腺癌EGFR19号外显子缺失和EGFR21外显子突变患者中，靶向治疗总生存时间较一线化疗的总生存时间长，治疗方案选择上应首选EGFR-TKI治疗。因本组病例数量较少，且选择的都是肺腺癌患者标本，EGFR基因突变率低，不能代表所有肺癌资料，有待大样本资料进一步研究。且无完整的总生存数据，无无进展生存期(PFS)相关数据，随访时间过短，不能代表所有肺癌资料，有待收集更详细资料进一步研究。

综上所述，对于女性、从不吸烟的肺腺癌患者更应该首先进行EGFR基因突变检测，并且，对于存在EGFR基因突变肺腺癌患者，一线接受EGFR-TKI治疗比一线化疗能够获得更高的缓解率以及更长的无进展生存期，且副反应轻，患者能有更好的生活质量。

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Survival analysis on patients of lung adenocarcinoma with mutated EGFR undergoing first-line chemotherapy and targeted therapy.

GONG Zhu1,2,ZOU Guo-rong1,CAO Xiao-long1,HU Jia-Zhu1.1.Department of Oncology, Guangzhou Panyu Central Hospital,Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA;2.Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

Objective To analyze the survival of lung adenocarcinoma patients with exon 19 deletion and exon 21 mutation in epidermal growth factor receptor(EGFR)gene who were treated with first-line chemotherapy and targeted therapy,respectively.MethodsThe clinical data of 101 lung adenocarcinoma patients from Guangzhou Panyu Central Hospital were collected,and 45 patients which underwent EGFR testing were selected and enrolled to analyze the relationship between the mutations of EGFR gene and clinicopathologic features.Among the 33 patients with mutations in EGFR gene,there were 19 patients with exon 19 deletion and 14 patients with exon 21 mutation.The survival status of the patients were analyzed between first-line chemotherapy and targeted therapy.ResultsThe median overall survival(OS) of patients with exon 19 mutation was significantly longer than that of the patients with exon 21 mutation(11.2 months vs 10.3 months,P＜0.05).The OS of patients with exon 19 mutation undergoing targeted therapy was significantly longer than that of the patients undergoing first-line chemotherapy(12.2 months vs 10.1 months,P＜0.05).The OS of patients with exon 21 mutation undergoing targeted therapy was significantly longer than that of the patients undergoing first-line chemotherapy(11.5 months vs 8.3 months,P＜0.05).ConclusionFor the lung adenocarcinoma patients with mutations in the exons 19,21 of EGFR gene,the overall survival of targeted therapy is longer than that of first-line chemotherapy.

Lung adenocarcinoma;Chemotherapy;Targeted therapy;Epidermal growth factor receptor(EGFR)

R734.2

A

1003—6350（2016）03—0367—04

2015-04-16)

邹国荣。E-mail：526659570@qq.com