内质网应激与心血管相关疾病的研究进展

陈春玲，马晓聪，李建橡，蔡 涛，李玉华，岳桂华

（1.广西中医药大学硕士研究生，广西南宁530001；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

内质网应激与心血管相关疾病的研究进展

陈春玲1，马晓聪2，李建橡1，蔡 涛1，李玉华1，岳桂华2

（1.广西中医药大学硕士研究生，广西南宁530001；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

内质网应激；心血管疾病；综述

内质网（endoplasmic reticulum，ER）是在真核生物细胞中由膜组成的隧道系统，是蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。内质网内环境的稳定是实现内质网功能的基础条件，当内外环境改变，内质网功能内稳态失衡时，则会导致内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress，ERS）的发生。缺血再灌注损伤、同型半胱氨酸等化学物质处理、细胞内蛋白质合成异常导致蛋白折叠能力失衡、内质网钙代谢紊乱、卵磷脂合成障碍等理化或遗传因素均可诱发ERS。根据诱发ERS的原因不同，ERS可分为3种类型，分别是未折叠蛋白质反应（UPR）、内质网过度负荷反应和固醇级联反应。其中UPR是介导ERS的最重要的信号机制，因此研究中常用参与UPR的标志性蛋白分子来提示ERS的发生，ATF6、PERK、IRE-1则是内质网应激三条信号通路的重要蛋白分子。ERS在细胞内介导细胞保护性反应和凋亡反应两种不同的应激反应，而GRP78和CHOP分别是其介导这两种反应的关键信号因子。

适度的应激可通过UPR产生细胞保护作用，但长时间不缓解或应激过强则会触发内质网CHOP、JNK及Caspase-12、Ca2+等通路诱导细胞凋亡，说明通过对内质网应激相关通路的干预可以产生心肌细胞的保护作用。脂质过度负荷、氧化还原状态改变、自由基等理化因素均可刺激ERS的发生，导致内皮细胞凋亡，单核细胞进入血管内皮吞噬脂质而形成脂质泡沫细胞，从而促使心血管疾病的发生。由此可见，心血管相关疾病如动脉粥样硬化、糖尿病性心脏病、高血压、心肌肥大及心力衰竭等的发生发展与ERS密切相关。现主要就ERS和心血管相关疾病的关系作一简要综述。

1 内质网应激与高血压相关疾病

1.1 内质网应激与高血压高血压是目前我国患病率最高的心血管疾病，是一种心血管综合征，严重者会影响患者的寿命和生活质量，威胁人类的健康和生命。临床研究表明，在高血压的发生进展过程中可能出现心肌肥厚、血管重构等并发疾病。而CHOP、PERK、GRP94、Bip和Ero1-La蛋白等内质网应激通路蛋白与高血压左室肥厚及血管重构的发生进展过程密切相关。文献［1］报道CHOP介导的ER应激凋亡通路在压力负荷高血压模型的早期发生了ERS。林可等［2］研究表明高血压诱导心肌组织内质网应激反应GRP78的优势表达表现在血压升高早期，而心肌中CHOP的超表达体现在血压升高过程中，说明CHOP、GRP78与高血压心肌细胞凋亡的病理过程有密切关系，提示心肌内质网应激稳态调节的失衡。刘向辉等［3］研究表明通过改善主动脉平滑肌细胞caspase-12以及GRP78的超表达来减轻内质网应激损伤，从而保护主动脉血管平滑肌细胞调控血压。葛迎晓等［4］研究结果显示模型组CRT的表达高于假手术组，说明血压升高可能引发内质网应激，导致血管平滑肌细胞CRT表达上调。而内质网应激相关因子CRT存在于内质网，属于钙结合蛋白，参与调节细胞钙稳态，与GRP78组成分子伴侣，共同调节内质网蛋白合成等生理过程［5］。林可等［2］在大鼠高血压形成的过程中发现GRP78的表达TAC组明显高于Sham组，表明ERS稳态调节反应是形成高血压后导致的，并且高血压的持续发展会降低ERS稳态调节反应能力。孙喜稳等［6］研究表明高血压病血瘀证的发病机制可能与CHOP、JNK相关的内质网应激细胞凋亡导致的内皮细胞损伤有紧密的联系。李炜等［7］通过建立高血压模型发现模型组GRP94的表达明显高于Sham组，说明内质网应激稳态调节反应是高血压的形成引起的。

1.2 内质网应激与高血压左室肥厚左室肥厚是心血管不良事件发生的重要危险因素之一，而在高血压基础上出现的左室肥厚是心脏疾病重要的独立危险因素，与心动过速过缓、心力衰竭、心脏猝死等有密切联系。临床中，左室肥厚的影响因素包括压力负荷增大、心肌缺血缺氧和神经体液调节异常等，文献证实ERS是多种原因导致左室肥厚的共同分子机制［8］。张志敏等［9］研究表明血清高Hcy浓度可加重心肌细胞ERS，表现为ERS相关因子CHOP及GRP78表达失衡，其中以CHOP表达更占优势，说明高血压左室肥厚程度加重。有学者发现高血压可触发心肌细胞内质网应激，促使钙离子平衡紊乱及未折叠和错误折叠蛋白聚集，还有ERS相关因子CHOP及GRP78表达增高，最终导致心肌细胞肥大凋亡出现左心室肥厚［10］。另有学者研究发现长期持久的心脏压力负荷在高血压外周血管阻力增加时，可通过诱导内质网跨膜蛋白PERK、ATF、IRE1与伴侣蛋白GRP78、GRP94解离来诱发ERS，而持久过强的ERS介导心肌细胞肥大凋亡的机制是激活了促凋亡因子CHOP和caspase-12，从而导致左室肥厚［11］。鲁轩浩等［12］研究表明在内质网应激起始阶段，保护性因子ATF6表达占有力优势，在应激过程中随着血压的升高，应激时间延长，长期压力负荷过高，则会激活内质网相关的凋亡信号途径，促使促凋亡因子CHOP的表达更占优势，引起心肌肥厚。刘静等［13］在高血压大鼠模型心肌组织中发现ERS信号分子GRP94和CHOP表达增强，心肌细胞肥大，左室质量指数增高，提示高血压心室肥厚的形成可能与高血压触发的ERS有关。

1.3 内质网应激与高血压血管重构高血压血管重构是指在高血压基础上出现的血管平滑肌细胞（VSMCs）增生、动脉厚度改变和内皮损伤，最终导致血管结构层面和功能的改变，是高血压发病过程中的一个典型的临床表现。临床病理主要表现为血管壁腔比增高、血管壁增厚和小动脉的稀少。李炜等［7］通过腹主动脉狭窄术建立高血压模型，发现大鼠血压升高时出现了凋亡分子CHOP和分子伴侣GRP94的超表达，提示ERS参与了高血压动脉血管重构的可能性。郭丽等［14］研究表明ERS可导致血管平滑肌细胞CHOP和GRP78表达异常，导致增殖凋亡失衡，最终引起或加重血管重构，此与文献［15］报道基本一致。卢凡等［16］研究表明高血压初期可引起血管平滑肌细胞ERS，导致内质网内稳态失衡，使ES相关因子GRP94和caspase-12等的表达增强，VSMCs肥大凋亡，血管壁厚度增高，从而导致动脉血管的重构，证实了高血压通过ERS途径参与了血管重构的发生发展。黄金燕等［1］研究表明模型组VSMCs的凋亡率与ERS相关因子GRP78和CHOP的表达失衡有关，提示在高血压初期ERS降低VSMCs凋亡率而导致VSMCs的增殖凋亡失衡，而VSMCs中ERS反应的启动，可导致GRP78及CHOP不对称表达增加，引起细胞凋亡率下降，最终引起血管重构，提示了ERS通路可能是防治高血压血管重构的潜在治疗靶点。

2 内质网应激与心肌病

2.1 内质网应激与病毒性心肌炎病毒性心肌炎是指病毒感染引起的心肌局限性或弥漫性的急、慢性炎症病变，属于感染性心肌疾病。其发病机制主要是机体内病毒持续存在，巨噬细胞持续被激活造成炎性损伤。查希［17］研究表明心肌的ERS能通过IREI介导的NF-κB途径促进炎症性因子IL-6以及趋化因子MCP-1的基因和蛋白表达水平，并可通过促进病毒性心肌炎相关细胞因子的超表达，从而导致心肌炎的发生，提示了心肌的ERS与病毒性心肌炎的炎症成正相关，表明心肌的ERS参与了心肌炎的发病过程。研究报道，VWC小鼠心肌细胞中内质网伴侣蛋白GRP78和GRP94均显著上调，伴侣蛋白上调的变化趋势与心肌细胞凋亡指数呈正相关关系［18］。刘磊等［19］研究发现病毒性心肌炎组小鼠血流动力学指标明显降低，其内质网伴侣蛋白GRP78和GRP94的mRNA表达水平上升，提示病毒性心肌炎小鼠ERS介导了心肌细胞凋亡的可能性。沈丽［20］通过建立急性病毒性心肌炎小鼠模型，发现内质网应激所介导的信号通路可以抑制内质网过度应激，从而减轻心肌组织损伤、降低心肌细胞凋亡，进而缓解急性病毒性心肌炎的发展，进一步提示内质网应激通过介导的促调亡通路参与了诱导的急性病毒性心肌炎的病理过程。周晓敏等［21］研究证实可以通过调控内质网应激来改善心肌损伤。因此，ERS在CVB3心肌炎发生进展过程中发挥着重要作用，而调节ERS相关信号通路有望成为治疗CVB3心肌炎的新方向，此与查希等观点相一致［22］。

2.2 内质网应激与糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病是指在糖尿病基础上出现严重的心律失常，心脏肥大和充血性心力衰竭等心脏相关的疾病。黄子芮等［23］研究表明内质网应激可导致心肌损伤、血管损伤及心肌传导系统异常等。ERS可能通过导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌细胞肥大、血管内皮细胞损伤、心肌传导功能异常等机制参与糖尿病心血管并发症的发生。顾晨等［24］研究表明糖尿病导致的心肌缺血损伤加重与ERS相关；ERS可能在糖尿病心肌易损性增强中起着重要的作用，ERS加重后通过下调脂联素水平，增加了糖尿病心肌易损性。文献［25］报道，内质网应激可以通过降低SERCA2a蛋白来引起2型糖尿病左室舒张障碍。姜天男［26］研究表明内质网应激在糖尿病心肌中是被激活的，而糖尿病心肌FoxO1的激活及糖尿病心肌缺血易损性增高，主要是通过激活其下游的硝基应激和内质网应激实现的。

2.3 内质网应激与心肌重构心肌重构指正常心脏结构在压力超负荷或缺氧等外界因素作用后出现的组织细胞形态学的一系列适应性改变，包括几何学和心肌生物学的改变，表现为间质成纤维细胞的增生、心肌细胞肥大和胶原蛋白沉着。高血压、糖尿病、心肌梗死、心肌病等均可引起心肌重构。刘静等［10］研究表明高血压触发的ERS可能激活了caspase-12介导的凋亡通路，导致心肌细胞凋亡，心肌收缩力下降，心肌细胞过度肥厚，最终心室腔出现进行性的扩张和变形，从而导致左室重构，提示高血压触发的内质网应激可能参与了高血压后期的左室重构过程。林可等［2］研究表明心肌细胞的凋亡率与内质网凋亡因子CHOP的表达呈显著正相关，提示在高血压的形成过程中ERS凋亡因子CHOP可能参与了心肌细胞凋亡的病理过程，进一步提示高血压心肌重构的病理过程与ERS通过CHOP介导的凋亡途径相关。槐勇等［27］研究表明压力过负荷应激可诱导心肌组织发生ERS，促使caspase-12及CRT蛋白在心肌中高表达，提示ERS可能参与了压力过负荷心肌重构的过程。孙喜稳等［6］研究表明心肌细胞的凋亡率与内质网凋亡因子CHOP的表达呈显著正相关，提示ERS可能通过CHOP介导的凋亡途径参与了高血压心肌重构的病理过程。

3 内质网应激与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是指动脉内膜脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块的疾病，是冠心病、外周血管病、脑梗死形成的主要原因。其主要危险因素有高血压、高血脂、糖尿病、肥胖和遗传因素等。有文献表明，脂质代谢紊乱、糖尿病、高半胱氨酸等独立的心血管疾病危险因素均可诱导ERS，导致AS的发生［28-29］。动脉粥样硬化病变具有平滑肌细胞增生、细胞内外脂质积聚及巨噬细胞游移等特点。有研究［30］表明平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞是AS斑块内的主要细胞成份，其形态和功能异常是AS形成的基础，ERS是内皮细胞功能不良和血管炎症的普遍调节通路，而与JNK、CHOP相关的内质网应激细胞凋亡导致的内皮细胞损伤。张振英等［31］的研究中JNK激活参与了ERS诱导的血管内皮细胞凋亡，而ER介导的凋亡相关途径参与冠状动脉内皮细胞损伤，说明ERS参与血管内皮细胞功能障碍，促进AS的发生发展。Zhou等［32］通过建立小鼠AS斑块模型，发现第9周和22周两个阶段中未折叠蛋白反应的标记物PERK、CHOP、GRP78均增多，说明ERS贯穿AS进展的整个过程。张文［33］研究表明ERS诱导巨噬细胞凋亡，参与动脉粥样硬化斑块的形成过程，提示ERS所引发的炎症反应与动脉粥样硬化的发生密切相关。文献［34］报道，在易损斑块结构的数种细胞成分的研究过程中，研究重点依次为血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞，而对不同细胞成分的研究证实了ERS与易损斑块的形成发展密切相关。周昌钻等［35］研究表明ERS贯穿于动脉粥样硬化形成的整个阶段，且动脉粥样硬化形成与长期的ERS有关。姚树桐等［36］研究表明VECs损伤及功能紊乱是AS发生的始动环节，且其介导的炎症反应参与AS发生发展的整个过程。另有文献报道，晚期AS病变中ERS逐渐加重，激活CHOP凋亡途径，导致巨噬细胞的凋亡从而介导坏死核心的形成及斑块的破裂［37］。

4 内质网应激与心力衰竭、心肌梗死

心力衰竭（Heart failure，HF）是由于心脏的收缩和（或）舒张功能障碍，导致心排血量不能满足机体组织代谢需要，以体循环和（或）肺循环淤血，器官组织血液灌注不足为特点的一组综合征，是心脏疾病发展的终末阶段。心肌梗死也是心力衰竭发生的主要原因。有研究［38］表明心肌梗死后诱导心肌细胞内质网应激与心肌低血低氧后钙离子稳态失衡、心肌低血低氧后大量氧自由基生成有关。陈鹏等［39］在心肌梗死后心力衰竭模型中发现Caspase-12、CHOP、JNK蛋白表达均明显上调，与心力衰竭程度、细胞凋亡指数呈正相关，说明Caspase-12、CHOP、JNK三条通路途径均参与了诱导心肌细胞凋亡的过程，提示内质网应激可能参与了心梗后心衰中心肌细胞凋亡。JNK为丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族中的重要成员，Okuno等［40］研究证实JNK信号通路是导致细胞凋亡的重要信号通路。曲志刚等［41］研究表明心衰患者心肌中的分子伴侣GRP78的表达显著增加，提示未折叠蛋白反应激活与人心衰的病理生理机制密切相关。在心力衰竭的病理生理中，免疫炎症激活与内质网应激均表现出不可忽视的作用。内质网应激所致炎症的途径之一是未折叠蛋白反应激活NF-κB的信号转导通路。而内质网应激通过PERK、ROS的积聚及内质网钙渗漏等途径激活NF-κB。也就是说，通过抑制内质网应激所致炎症可减轻心肌细胞凋亡。Okada等［42］研究表明抑制CHOP表达可以减轻缺血和再灌注引起的细胞凋亡，从而延缓肥大心肌转向衰竭，证实了CHOP介导的内质网应激凋亡途径参与了心肌肥大过程。倪黎［43］研究表明心力衰竭中ERS可通过诱导应激分子GRP78，激活IRE 1-XBP I和PERK-eIF2a途径，激活JNKs、CHOP、caspase-12通路，从而促使心肌细胞肥大凋亡，最终导致心力衰竭。Ferrandi等［44］在心肌缺血再灌注模型中证实JNK信号通路参与了心肌细胞的凋亡，可通过抑制JNK信号通路减轻心肌细胞的凋亡和减小心肌梗死面积。

5 结语

随着ER与临床疾病关系研究的不断深入，大量研究表明介导ERS三条信号通路的重要分子PERK、IRE-1、ATF6在维持内质网内环境中发挥着关键作用，而过度的ERS会诱发激活CHOP、JNK及Caspase-12等凋亡途径，导致ERS通路蛋白GRP78、GRP94和CRT等的异常表达，从而出现细胞凋亡损伤，说明ERS参与了高血压、动脉粥样硬化、心肌病及心力衰竭等心血管相关疾病的发生发展过程，因此明确ERS致细胞损伤凋亡具体作用机制，有助于我们找到通过ERS途径相关靶点防治心血管疾病而进行的新药物、新治疗方式探索的新方向。

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（编辑 弓艳玲）

R54

A

2095-4441（2016）04－0076－05

2016－11－08

陈春玲（1990-），女，广东茂名人，在读硕士研究生，研究方向：中西医结合心血管疾病的基础与临床研究

岳桂华，教授，医学博士，研究方向：中西医结合心血管疾病的基础与临床研究；E-mail:sdygh1969@163.com