中医药对脊髓损伤细胞凋亡作用机制研究进展

2016-03-09桂裕昌曹玉举许建文

广西中医药大学学报 2016年4期

关键词：继发性神经细胞艾灸

桂裕昌，曹玉举，许建文

（1.广西中医药大学硕士研究生，广西南宁530001；2.广西医科大学第一附属医院，广西南宁530021）

综述

中医药对脊髓损伤细胞凋亡作用机制研究进展

桂裕昌1，曹玉举1，许建文2

（1.广西中医药大学硕士研究生，广西南宁530001；2.广西医科大学第一附属医院，广西南宁530021）

中医药；脊髓损伤；凋亡；作用机制；综述

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重的致残性疾病，不但影响个人生活，而且会给社会及家庭带来相当沉重的负担。作为一种全球性疾病，全世界平均每年百万人中有15~ 40人发生脊髓损伤［1］，并有逐年上升的趋势。SCI主要包括原发性损伤和继发性损伤。继发性损伤是在原发性损伤之后因全身和局部病理及生理改变所导致的创伤，其组织损害程度往往较原发性损伤严重，目前认为原发性损伤不可逆，神经细胞死亡并非源于脊髓直接损伤，故国内外学者研究主要集中在继发性损伤方面。神经损害为脊髓继发性损伤后的主要表现，神经组织损伤有细胞凋亡和细胞坏死等方式［2］。实验及临床研究报道中医药干预对SCI细胞凋亡有影响，现就近年来的相关研究进展综述如下。

1 单味中药

中医药治疗脊髓损伤有一定的特色和优势。丹酚酸B是我国传统中药丹参的水溶性有效成分，目前已被证实有保护神经、促进神经损伤恢复的作用，但其作用机制尚未清楚。荀翀［3］研究表明丹酚酸B能够减小大鼠脊髓损伤引起的过氧化反应，下调自由基和过氧化反应产物，进而抑制神经元细胞的凋亡，保护神经功能，其机制可能是通过抑制IKK/NF-kB信号通路起到保护神经功能的作用。川芎嗪是川芎活血作用的主要成分，具有扩张血管、抑制血小板聚集和改善微循环等作用。孙海燕［4］报道川芎嗪可以上调SCI大鼠Bcl-2基因的表达水平，抑制Bax基因表达，提示川芎嗪能够影响凋亡基因在其受损脊髓中的表达。何志友［5］研究显示川芎嗪能够上调PGC-1α/ERR-α在SCI大鼠模型受损段脊髓组织中的表达，从而起到保护脊髓功能的作用。Akt/PKB是作为PI3K下游的靶蛋白，是PI3K/Akt信号传导通路的核心，而PI3K/Akt通路能够在细胞内发挥着抑制调亡、促进增殖的作用。黄芪多糖是从黄芪中提取的活性化合物，有学者发现上调大鼠Akt的表达可能是黄芪多糖保护脊髓损伤的机制［6］。银杏叶提取物是从银杏科植物银杏的叶子中分离纯化的提取物，目前已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗，而近年来其在中枢神经系统中的作用也有大量的研究。张烽等［7］发现银杏叶提取物能够通过上调Bcl-2表达及下调Bax的表达，抑制凋亡，从而对大鼠脊髓损伤后起到神经保护作用。蒋剑锋等［8］研究显示银杏叶提取物可以明显下调脊髓继发损伤后Caspases-3的表达，从而抑制神经细胞的凋亡，尤其在凋亡发生的高峰时段（3~7 d），可以显著降低凋亡细胞的比例，从而对脊髓神经细胞起到保护作用。

2 中药复方

祖国传统中药复方成分复杂，针对SCI复杂的损伤机制，多管齐下，并且中药副作用少，价格低廉，已有文献证实了部分中药及其有效成分的疗效。杜长青等［9］在观察益气活血化瘀药髓复康对恒河猴脊髓半横断后凋亡相关蛋白表达影响的研究中表明，髓复康能够通过诱导Bcl-2基因的表达，抑制Bax、p53蛋白的表达，减少神经元凋亡，从而对脊髓神经损伤起到保护作用。王明新［10］通过观察中成药通督健步片对大鼠脊髓打击后凋亡相关蛋白表达影响的研究发现，通督健步片可能通过下调Fas/FasL基因的表达，抑制细胞凋亡的发生，达到减轻SCI大鼠脊髓的继发性损伤的作用。吴毛等［11］研究表明脊髓康能通过抑制大鼠SCI后神经细胞的凋亡，上调受损脊髓中GAP-43的表达，起到了活血化瘀、通络复髓的功效，保护了受损的神经元，改善了其存活、恢复的微环境。另有学者［12］发现脊伤颗粒能够下调SCI大鼠Caspase-3、MMP-9的表达，抑制细胞凋亡而起到保护受损脊髓的作用。邓强等［13］研究显示消肿止痛合剂对SCI的保护作用，其机制可能是通过下调动物受损脊髓MMP-9的表达，抑制细胞凋亡，从而保护脊髓功能。董贤慧等［14］研究结果表明，补阳还五汤可以通过下调SCI大鼠脊髓组织Caspase-3的表达，从而抑制SCI大鼠脊髓神经细胞的凋亡，降低受损部位的继发性损伤，最终达到促进运动功能恢复的作用。

3 推拿

推拿具有松筋解痉、消除肿胀、活血祛瘀等作用，因其操作安全、疗效可靠、副作用小、易于被患者接受而被广泛使用，成为现代康复疗法的重要补充。NT-3、TrkC在神经损伤后神经元存活、轴突再生修复中起着重要作用。吴剑聪［15］实验研究显示推拿可使NT-3、TrkC在脊髓中的表达增强且保持在理想水平，从而充分激活PI3K/Akt和MEK/MAPK信号转导途径，抑制凋亡程序的启动和增强抗调亡蛋白表达而起到保护神经元、促进神经损伤修复的作用。

4 针刺及艾灸

针刺疗法应用在SCI的康复治疗中取得了良好的疗效，是目前临床治疗SCI常用方法之一［16-19］。电针能够加强针感，有针刺和电刺激的双重治疗作用，既能宣通气血，又可通经活络。故在现代针灸临床治疗中，多使用电针疗法替代针刺疗法。研究显示MEK/ERK通路能够促进神经细胞凋亡，从而参与SCI修复的过程［20］。宋良玉等［21］研究发现电针治疗能够诱导SCI大鼠受损脊髓MEK2、p-ERK1的表达，影响神经细胞凋亡的表达，从而促进SCI大鼠运动功能的恢复。另有研究发现［22］电针督脉可以减少大鼠p75NTR受体的激活，抑制JNK通路活化，降低JNK、c-Jun的过磷酸化表达，从而达到抑制细胞凋亡、促进神经功能恢复的作用。Caspase-3、Caspase-9及PARP-1在线粒体途径的细胞凋亡中起着相当重要的作用。有研究显示，电针可下调Caspase-3、Caspase-9及PARP-1在大鼠受损脊髓神经元中的表达，从而抑制神经细胞凋亡，减轻脊髓继发性损伤，从而起到促进神经功能恢复的作用［23-25］。艾灸疗法具有温经通络、扶正祛邪、调节脏腑功能等多重作用，属中医辨证治疗SCI的适宜方法技术［26］。刘若兰［27］研究发现艾灸能够上调大鼠Bcl-2家族和细胞周期调节酶中抗调亡因子含量，下调促调亡因子含量，促进14-3-3蛋白的表达，从而达到抑制神经元细胞调亡、保护神经的作用。万博鹏［28］研究显示艾灸能够抑制JNK信号通路，下调大鼠海马区p-JNK、Bax、Caspase-3的表达，上调Bcl-2的表达，从而抑制神经细胞凋亡，起到保护神经元的作用。笔者初步观察壮药艾条对脊髓损伤患者穴位灸疗的临床效果，结果显示其对不完全性SCI的运动及感觉康复效果较好，相关作用机制有待我们继续深入研究。

5 结语

综上所述，目前研究显示中药有活血化瘀作用，可通过改善脊髓血液循环、抑制神经细胞凋亡从而减小脊髓继发性损伤。而凋亡参与脊髓损伤后的继发性损伤，其启动和抑制受多种信号通路调控，而推拿、针刺及艾灸等中医药治疗可通过影响细胞凋亡而对受损脊髓起到一定的保护作用，但是其抑制细胞凋亡的明确作用靶点尚不清楚。深入研究中医药对脊髓损伤的细胞凋亡等作用机制将有可能找到治疗脊髓损伤的新途径。

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（编辑弓艳玲）

R682.22

2095-4441（2016）04－0067－03