维生素D与血压调节的关系

张　英　朱理敏



维生素D与血压调节的关系

张英朱理敏

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科

【摘要】维生素D缺乏十分常见，其可能通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)，引起继发性甲状旁腺功能亢进及影响内皮功能等机制影响血压。不同年龄人群的维生素D缺乏与血压存在着关系，但补充维生素D对血压的影响在不同研究中存在差异。

【关键词】维生素D；血压；机制；年龄

维生素D的主要作用是调节钙磷代谢平衡。研究发现，维生素D受体广泛存在于免疫细胞、脑、结肠、肾脏等组织器官中，而这些受体可被维生素D的活性形式——1,25羟维生素D3激活，发挥其抑制肿瘤细胞生长，调节免疫和调控多个内分泌系统等生物功能[1]。流行病学研究发现，维生素D缺乏与高血压发病有关。

1维生素D缺乏与血压关系的流行病学

维生素D缺乏十分常见，全球有近10亿人存在维生素D缺乏。一项针对中国成人的调查发现，69.2%的被调查者维生素D缺乏，24.4%维生素D摄入不足[2]。依据2011年美国内分泌协会制定的关于维生素D缺乏的评估、治疗与预防临床实践指南，维生素D缺乏为血清25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)<20 ng/mL，维生素D不足为血清25OHD在21～29 ng/mL[3]。在一项纳入283 537例参与者的荟萃分析显示，血清25OHD的水平与高血压的发病风险呈显著负相关，且维生素D水平每增加10 ng/mL，高血压的发病风险降低12%[4]，在不同年龄阶段维生素D缺乏与血压的关系有所不同。

1.1青少年维生素D缺乏与血压的关系

在中国，40%～90%青少年的血清25OHD<20 ng/mL[5]。一项对32例7～16岁肥胖儿童的研究发现，低维生素D水平组[(7.01±2.08) ng/mL]较高维生素D水平组[(20.4±5.68) ng/mL]夜间收缩压[(121±15) mmHg对(106±6) mmHg，P<0.005]及舒张压[(65±7) mmHg对(60±5) mmHg，P<0.05)]更高[6]。Pludowski等[7]对9～18岁血压升高的青少年进行研究，其中高血压前期25例、1级高血压24例、2级高血压29例，发现近71%患者血清25OHD<20 ng/mL，但25OHD水平在不同级别的高血压患者中并无明显差异。

1.2成人维生素D缺乏与血压的关系

即使在阳光充裕的省份，中国成年男性(18～70岁)中仍有11.6%存在维生素D缺乏，32.2%存在维生素D不足[8]。Jorde等[9]对4 125例未服用过降压药物的健康成人进行分析，在校正性别、年龄、体质量指数及体育锻炼程度后发现，低血清25OHD(<16.6 ng/mL)人群较高血清25OHD(>25 ng/mL)人群收缩压高3.6 mmHg，舒张压高1 mmHg；随访14年后再次测定上述人群的25OHD水平(n=2 450)，发现25OHD水平的变化与血压变化并无显著联系，25OHD水平并不能预测未来高血压的发生。而另一项纳入1 484例32～52岁血压正常的年轻女性的研究发现，血清25OHD水平低的女性(6.2～21 ng/mL)较25OHD水平高的女性(32.2～89.5 ng/mL)更易发展为高血压。在多因素校正后发现，维生素D不足(<30 ng/mL)较维生素D充足人群，其发展为高血压的风险增加47%，提示维生素D是高血压发展的独立危险因素[10]。在对2 508例年龄20～70岁的人群分析发现，维生素D不仅与正常血压人群的血压存在相关性，与高血压前期及1级或2级高血压患者的血压均存在相关性，且1级高血压人群的血清维生素D水平[(38.7±29.2) ng/mL]明显高于2级高血压[(34.7±24.0) ng/mL]、高血压前期[(34.4±27.2) ng/mL]和正常血压人群[(32.9±27.5) ng/mL][11]。

1.3老年维生素D缺乏与血压的关系

老年人经皮肤紫外线照射合成的维生素D仅是年轻人的1/4。在上海约70%～90%的老年人血清25OHD<20 ng/mL[5]。与年龄相匹配且血压正常的老年人群相比，原发性高血压的老年患者血清25OHD水平更低[(34.6±8.5)ng/mL对(21.4±4.8)ng/mL，P<0.01]。多元回归分析发现，25OHD水平可能是高血压的保护因子(r=-0.433，P=0.009)[12]。孙芳等[13]对471例平均年龄77.3岁老年男性高血压患者的研究发现，低夜间脉压指数(脉压/平均收缩压)与高夜间脉压指数相比，25OHD缺乏的患者比例明显偏低(81.7%对88.7%，P< 0.05)，且多元回归提示低水平的血清25OHD可能是夜间脉压指数的独立危险因素。

2维生素D缺乏导致血压升高的机制

维生素D缺乏导致血压升高的可能机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，继发性甲状旁腺功能亢进，内皮功能障碍等[12]。

2.1RAAS的激活

Li等[14]发现，维生素D受体敲除的小鼠，其肾素及血管紧张素Ⅱ的水平增加2～3倍，最终均罹患高血压及心脏肥厚。环磷酸腺苷(cAMP)是刺激肾脏球旁细胞产生肾素的主要细胞内信号[15]，而1,25-(OH)2D3可抑制肾素基因启动子中cAMP反应元件的激活，从而抑制肾素基因的表达[16]。Kong等[17]还发现，在肾脏球旁细胞中过表达人维生素D受体的转基因小鼠中，肾素mRNA水平及血浆肾素活性分别下降50%和30%，但是血钙及甲状旁腺激素(PTH)无明显改变，提示肾脏球旁细胞中的维生素D受体的过表达可以抑制肾素生成，而这种作用并不依赖于血钙及PTH水平。一项纳入184例正常血压人群(基线血压111/67 mmHg，80%存在维生素D缺乏或不足)的研究发现，低25OHD水平与循环中血管紧张素Ⅱ高水平相关；而在静脉注入相同剂量的血管紧张素Ⅱ后，与维生素D充足人群相比，维生素D缺乏或不足人群的肾血流量对血管紧张素Ⅱ刺激的反应较差，提示低25OHD水平可能导致RAAS上调[18]。对于原发性高血压伴有维生素D缺乏的患者，补充维生素D3可以使25OHD水平明显增加，同时血浆肾素及醛固酮水平明显下降，提示补充维生素D可以降低RAAS活性[19]。

2.2继发性甲状旁腺功能亢进

维生素D缺乏引起继发性甲状旁腺功能亢进十分常见，在普通人群中约占11%[20]。血清25OHD<20 ng/mL时可使PTH水平急剧增加，且PTH水平随着25OHD水平的升高而逐渐降低，当25OHD>30 ng/mL时，PTH水平达到稳定状态[21]。高水平的PTH引起血压升高，主要有3个可能机制：通过激活RAS引起血管收缩、上调交感神经系统活性及引起高尿酸血症导致肾脏损伤[22]。Brown等[23]发现，在正常甲状旁腺组织中存在血管紧张素Ⅱ1型受体和盐皮质激素受体的mRNA及蛋白的表达，并通过4项干预性研究推测，RAS对急性PTH水平的调节可能是通过血管紧张素Ⅱ，而对PTH的长期影响可能是通过醛固酮，而无论以何种方式介导，均引起血浆醛固酮的升高，最终导致血压升高。

2.3内皮功能障碍

内皮功能障碍引起血管舒缩活动异常，导致血压升高，其不仅是血管损伤的标志，也是动脉粥样硬化和心血管事件的独立预测指标[24]。黏附分子表达促进循环中单核细胞募集，是从内皮损伤发展为动脉粥样硬化的重要一步，而维生素D可以减少黏附分子表达，抑制内皮依赖性的血管收缩，阻断血管平滑肌的增生及巨噬细胞活化[25]。一项研究纳入了26例平均年龄50岁，血清25OHD<30 ng/mL的3或4期慢性肾功能不全(CKD)患者，分别于试验开始及第8周1次大剂量口服300 000 IU维生素D3，16周后对其血管功能进行评估。结果显示血清25OHD水平明显升高至正常，且肱动脉血流介导的血管内皮功能(FMD)明显改善，从(3.1±3.3)%增加至(6.1±3.7)%，而血中内皮活化的生物标志物E选择素、细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1均明显下降，提示单次大剂量口服维生素D可以改善CKD患者的血管内皮舒缩和分泌功能[26]；而内皮功能的改善[FMD增加(1.8±1.3)%]可以使健康成人的血压平均降低约(4.6±2.3) mmHg[27]。

3不同年龄阶段补充维生素D与血压的关系

3.1青少年补充维生素D与血压的关系

青少年期维生素D补充量与血清25OHD水平呈剂量依赖性，即每摄入2 μg的维生素D可以使血清25OHD增加约1 ng/mL[28]。然而，一项前瞻性研究发现，若自婴儿起开始长期以不同的方式补充维生素D(日常口服200～400 IU/d、每3个月单次大剂量口服450 000 IU及冬季单次大剂量而夏季日常口服)对青春期早期(13岁)血压水平的影响并没有明显差异[29]。

3.2成人补充维生素D与血压的关系

一项对61～65岁高血压(>150/90 mmHg)伴有糖耐量异常的男性的前瞻性、双盲、安慰剂对照研究表明，补充生理剂量维生素D(0.75 μg阿法骨化醇)可以使平均血压从171/95 mmHg降至150/88 mmHg[30]。补充维生素D不仅可以有效改善美国成年黑人血管内皮功能[31]，还能明显降低收缩压，即维生素D水平每增加1 ng/mL，收缩压下降0.2 mmHg[32]。在中国人群中，6个月维生素D(2 000 IU/d)联合硝苯地平治疗1、2级原发性高血压患者(平均62岁)，可使日间血压下降7.6/4.5 mmHg，夜间血压下降9.8/5.8 mmHg，与服用安慰剂和硝苯地平降压组的日间及夜间血压下降均存在明显差别(2.3/0.3 mmHg、2.0/1.3 mmHg，P<0.05)，推测维生素D可作为该年龄段高血压的辅助治疗[33]。

3.3老年补充维生素D与血压的关系

有研究发现，补充维生素D(4000 IU/d)6个月，可使平均年龄74岁老年心衰患者的收缩压从129.6 mmHg降至122.7 mmHg(P<0.05)，射血分数提高了6.71%(安慰剂组射血分数下降了4.3%，P< 0.001)[34]。摄入适量的钙和维生素D(800 IU/d)共8周可以使老年(>70岁)女性收缩压下降5 mmHg以上的比例(81%)明显高于单独补钙的老年女性(47%)[35]。然而，每3个月补充1次维生素D(共4次，累积剂量达100 000 IU)并不能改善老年单纯收缩期高血压患者(收缩压>140 mmHg且舒张压<90 mmHg)的血压水平(163/78 mmHg对164/78 mmHg)[36]。

上述研究显示，不同年龄高血压人群补充维生素D对血压的影响不一致。一项纳入46个随机对照研究的荟萃分析指出，补充维生素D并不能降低血压，不应将维生素D作为降压药物使用[37]。造成上述差异的原因可能包括以下几个方面[38]：(1)研究方案设计欠佳，部分研究的对象可能仅有不足40%维生素D缺乏。(2)较低剂量的维生素D补充方案，没能充分发挥维生素D的降压作用(通常需要>1 000 IU/d)。(3)人群差异，原发性高血压的发生与年龄相关，当男性>45岁、女性>55岁，高血压的发病风险明显增加。因此，在年龄<45岁的健康人群中，患高血压的风险较低，补充维生素D可能对这部分人群的血压影响很小。此外，缺乏维生素D主要通过激活RAAS而导致血压升高，对于低肾素及低醛固酮水平的人群，补充维生素D对降低血压可能无效。仍需要更多设计完善且充分考虑到人群差异的大规模随机对照临床试验，以证实补充维生素D对血压的影响。

综上所述，维生素D可能通过激活RAAS，引起继发性甲状旁腺功能亢进及影响内皮功能等机制影响血压。对不同年龄阶段的人群，维生素D缺乏与血压均存在着相关性，但是补充维生素D对血压的影响并不一致，这可能与设计方案、研究人群差异等有关。

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(收稿：2016-01-15 修回：2016-03-22)

(本文编辑：丁媛媛)

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研项目(20134109)

通信作者：朱理敏，Email：zhulimin@rjh.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.005