系统性红斑狼疮合并多囊卵巢综合征一例

刘颐轩 闫永龙 宁晓然 张风肖

·病例报告·

系统性红斑狼疮合并多囊卵巢综合征一例

刘颐轩 闫永龙 宁晓然 张风肖

1 病例介绍

患者女性，25岁，主因间断低热伴关节痛2周就诊。既往史：否认糖尿病病史。月经史：12岁初潮，既往月经不规律，经量少，3个月前闭经，2周前门诊查妇科超声提示多囊卵巢伴右卵巢囊肿(图1，封3)，未明确诊断，口服达因-35治疗[1]。家族史：其父患有2型糖尿病。查体：双侧腮腺周围、颌下、颈部、腋窝、腹股沟区可触及多个肿大淋巴结，直径约1～2 cm，质软，活动度好，有触痛。双肩、双腕、双膝、双手掌指关节、近端指间关节肿胀、压痛，四肢肌肉压痛，双下肢肌力Ⅳ级。免疫学检查：抗核抗体阳性，1∶3 200， 抗干燥综合征抗体阳性，抗双链DNA抗体阴性；补体C3:0.26 g/L，补体C4:0.03g/L； 白细胞计数:2.07×109/L；血沉:34 mm/h； C反应蛋白:14.10 mg/L。根据美国风湿病学会2009年诊断标准，患者诊断为系统性红斑狼疮(SLE)[2]。SLE活动性SLEDAI评分：8分，提示狼疮中度活动，给予甲泼尼龙联合羟氯喹治疗。2周后，患者体温正常，关节肿痛、肌痛消失，白细胞恢复正常，但C3、C4仍偏低。出院后6个月，患者C4恢复正常，但C3未达到正常水平。

同时，患者合并闭经，既往妇科超声发现双侧卵巢均超过12个小卵泡，当时未明确诊断，入院后考虑不除外多囊卵巢综合征(PCOS)，进一步查性激素6项，结果显示：总睾酮0.183 nmol/L，雌二醇43.73 ng/L，孕酮0.53 μg/L；黄体生成素(LH) 12.02 IU/L；卵泡刺激素(FSH) 3.69 IU/L，LH/FSH比值为3.26。进一步测定催乳素(7.69 μg/L)和促甲状腺激素(1.33 mIU/L)水平正常，故除外高催乳素血症和甲状腺功能减退症等继发因素。根据2003年欧洲生殖医学年会和美国生殖医学年会(ESHRE/ASRM)鹿特丹专家会议共识，患者符合PCOS诊断标准[3]。应用二甲双胍治疗。3个月后，患者月经来潮，总睾酮(0.009 7 nmol/L)降至正常水平，复查妇科超声示双侧卵巢小卵泡数量较前明显减少(图2，封3)。出院后6个月，患者月经周期恢复正常。

另外，入院后查患者空腹血糖及餐后2 h血糖分别为8.81 mmol/L和16.55 mmol/L，HbA1c为10.5%。进一步查胰岛素释放试验及C肽释放试验，结果示空腹及餐后胰岛素和C肽均明显升高，提示患者存在胰岛素抵抗。查谷氨酸脱羧酶抗体阴性，因此诊断为2型糖尿病(T2DM)。由于患者应用激素治疗，血糖波动较大，住院期间应用胰岛素泵皮下注射。患者出院后胰岛素逐渐减量，3个月后停用胰岛素及二甲双胍，空腹及餐后血糖、HbA1c均正常，复查胰岛素释放试验示胰岛素水平较前显著降低。

2 讨论

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢性疾病，绝经前妇女的发病率为6%～10%[4]。本例患者同时患有PCOS和T2DM，研究表明，PCOS的发病机制与胰岛素抵抗有关，PCOS患者合并糖耐量受损、T2DM、子宫内膜癌及心血管疾病风险增加[5-6]。大型横断面研究结果显示，PCOS患者糖耐量减低的患病率为23%～35%，而T2DM的患病率为4%～10%[7]。此外， PCOS合并糖尿病的风险随体重指数的增加而升高[8]。目前ADA已将PCOS作为糖尿病的一个重要危险因素。PCOS引起胰岛素抵抗的潜在机制可能与激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路有关[9-10]。

多项研究表明，PCOS和自身免疫性疾病之间密切相关。PCOS患者抗组蛋白抗体、抗双链DNA抗体明显升高，而后者是SLE的特异性抗体[11]。此外，有报道表明自身免疫性甲状腺炎与PCOS有关。最新的一篇荟萃分析回顾了6项研究，共纳入了726例PCOS患者和879名正常对照，发现PCOS组自身免疫性甲状腺炎的发病率、血清促甲状腺激素水平、甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性率均显著高于正常对照组，提示PCOS可能是自身免疫性疾病[12]。Gleicher等[13]推测，自身免疫性抗体可能参与了PCOS的发生、发展，导致卵巢卵泡募集过多，类似于Graves病甲状腺功能亢进症的发病机制，但需要更多研究来进一步证实。

SLE与自身免疫性甲状腺炎都属于自身免疫性疾病，二者存在许多相似之处：好发于育龄期女性，均可导致月经异常甚至闭经，与雌激素水平升高及抗卵巢自身抗体有关[14]。SLE引起月经不规律、闭经的原因与下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍、狼疮活动、自身免疫及应用免疫抑制剂有关。SLE是一种累及全身多系统、多脏器的自身免疫性疾病，其发病机制与体内产生多种自身抗体有关，与其他器官一样，卵巢可能受到特异性或系统性免疫攻击。有研究发现，抗LH抗体与SLE早期卵巢功能障碍有关，提示卵巢发生自身免疫性损伤[15]。也有文献报道PCOS与卵巢自身免疫有关，但PCOS患者体内检测到的抗体类型及结果存在争议，可能与研究方法及研究人群不同有关[14]。本例患者经过短短3个月免疫抑制剂及降糖药物治疗后，月经来潮，血糖恢复正常，并停用包括二甲双胍在内所有降糖药，提示患者存在潜在自身免疫性卵巢和胰腺损伤。

本例患者同时合并SLE和PCOS并非个例。Ragab等[16]报道65例SLE不育患者的治疗方案，其中10例患者为SLE合并PCOS。该研究来自埃及，因此推测SLE合并PCOS的发病率因种族不同而有所差异，而这一假设需要更多流行病学研究证实。

本例SLE合并PCOS和T2DM的患者，提示PCOS与自身免疫密切相关，尤其是卵巢自身免疫性损伤有关，同时提示狼疮患者可能合并自身免疫性胰腺损伤，但这一结论需要更多的研究来证实。

[1] Falsetti L, Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome[J].Hum Reprod,2001,16(1):36-42.

[2] Petri M, Orbai AM, Alarcón GS,et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2012,64(8):2677-2686. DOI: 10.1002/art.34473.

[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[4] Azziz R, Woods KS, Reyna R,et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2745-2749.

[5] Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E,et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(5):2038-2049.DOI: 10.1210/jc.2009-2724.

[6] Fux Otta C, Fiol de Cuneo M, Szafryk de Mereshian P. Polycystic ovary syndrome: physiopathology review[J].Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba,2013,70(1):27-30.

[7] Ehrmann DA, Kasza K, Azziz R,et al. Effects of race and family history of type 2 diabetes on metabolic status of women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(1):66-71.

[8] Moran LJ, Misso ML, Wild RA,et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2010,16(4):347-363. DOI: 10.1093/humupd/dmq001.

[9] Dunaif A, Wu X, Lee A,et al. Defects in insulin receptor signalinginvivoin the polycystic ovary syndrome (PCOS)[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2001,281(2):E392-E399.

[10] Corbould A, Zhao H, Mirzoeva S,et al. Enhanced mitogenic signaling in skeletal muscle of women with polycystic ovary syndrome[J].Diabetes,2006,55(3):751-759.

[11] Hefler-Frischmuth K, Walch K, Huebl W,et al. Serologic markers of autoimmunity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2010,93(7):2291-2294. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.056.

[12] Du D, Li X. The relationship between thyroiditis and polycystic ovary syndrome: a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med,2013,6(10):880-889.

[13] Gleicher N, Barad D, Weghofer A. Functional autoantibodies, a new paradigm in autoimmunity [J]Autoimmun Rev,2007,7(1):42-45.

[14] Petríková J, Lazúrová I, Yehuda S. Polycystic ovary syndrome and autoimmunity[J].Eur J Intern Med,2010,21(5):369-371. DOI: 10.1016/j.ejim.2010.06.008.

[15] Pasoto SG, Viana VS, Mendonca BB,et al. Anti-corpus luteum antibody: a novel serological marker for ovarian dysfunction in systemic lupus erythematosus [J]J Rheumatol,1999,26(5):1087-1093.

[16] Ragab A, Barakat R, Ragheb M,et al. Subfertility treatment in women with systemic lupus erythematosus[J].J Obstet Gynaecol,2012,32(6):569-571. DOI: 10.3109/01443615.2012.693986.

Acaseofsystemiclupuserythematosusassociatedwithpolycysticovarysyndrome

LiuYixuan,YanYonglong,NingXiaoran,ZhangFengxiao.

DepartmentofRheumatology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

Correspondingauthor:NingXiaoran,Email:455631099@qq.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.20

050051 石家庄，河北省人民医院风湿免疫科

宁晓然，Email:455631099@qq.com

2015-09-23)